2017年EMA新藥審批概述

       2017年EMA建議批準(zhǔn)上市的藥物共計92個，其中35個為以前未批準(zhǔn)過的新活性物質(zhì)，2個前沿藥物(Advanced therapy medicinal products，ATMPs)，19個孤兒藥，7個加速審評藥物，3個有條件批準(zhǔn)上市藥物以及2個特殊情況批準(zhǔn)藥物；EMA拒絕批準(zhǔn)的藥物共計6個，另外還有14個藥物上市許可申請被撤回。獲批的藥物所屬疾病領(lǐng)域前三分別是腫瘤(24個)，感染疾病(15個)和內(nèi)分泌疾病(12個)，占總數(shù)的一半。

       藍色字體表示EMA首次批準(zhǔn)上市的新活性物質(zhì)

       對公共衛(wèi)生的杰出貢獻

       藥物審批的進步對于促進公共衛(wèi)生至關(guān)重要，因為它們?yōu)橹委熌承┘膊砹诵聶C會。以下是在2017年批準(zhǔn)的在相應(yīng)治療領(lǐng)域能顯著受益的藥物選擇。

       兒童用藥

       EMA的工作是確保兒童使用的藥物經(jīng)過倫理研究并得到適當(dāng)?shù)氖跈?quán)。2017年是《歐盟兒科藥物法規(guī)》發(fā)布十周年，這一法規(guī)旨在促進開發(fā)高質(zhì)量、安全、有效的兒童藥物。2017年批準(zhǔn)的兒科新藥包括：

       前沿藥物(ATMPs)

       ATMPs是指以基因治療、細胞治療或組織工程為基礎(chǔ)的人用藥物產(chǎn)品，它為治療疾病提供了突破性的新機會。它們對于傳統(tǒng)治療方法有限的嚴(yán)重的、無法治療的或慢性疾病特別重要。

       罕見疾病

       歐盟通過立法為孤兒藥的研發(fā)提供重要的激勵措施。EMA于2000年4月正式實施孤兒藥法規(guī)，旨在鼓勵制藥商對孤兒藥的研究、開發(fā)和上市，同時也為歐洲各國孤兒藥法規(guī)的制定提供關(guān)鍵性的法律框架。在法規(guī)框架內(nèi)EMA可對孤兒藥申請人提供稅費減免和研究資助。在2017年EMA推薦上市的92種藥品中，有19種被CHMP認(rèn)定為孤兒藥。2017年批準(zhǔn)的能讓患者顯著受益的孤兒藥包括：

       盡早獲得滿足公共衛(wèi)生需要的藥物

       7個加速審評

       7個藥物在加速審評后獲得了上市批準(zhǔn)的建議。加速審評機制旨在促進和加快用于嚴(yán)重和危及生命病癥治療的未能滿足的醫(yī)療需求的新藥研發(fā)與審評。EMA加速審評的時間比標(biāo)準(zhǔn)審評快1.4倍，原因是CHMP的審評時間縮短(150天，而不超過210天)

       3個有條件批準(zhǔn)

       3個藥物獲得了有條件批準(zhǔn)上市的建議，這是歐盟為讓患者早日獲得新藥的措施之一。有條件批準(zhǔn)是針對一些醫(yī)療需求未滿足、威脅生命的疾病或罕見病，EMA可以基于尚不完整的臨床數(shù)據(jù)批準(zhǔn)該藥上市。藥品上市后還需要繼續(xù)開展研究，以獲得完整的數(shù)據(jù)。如果完整的數(shù)據(jù)依然能夠證明藥品的獲益大于風(fēng)險，EMA則授予其完整上市資格。

       2個特殊情況批準(zhǔn)

       2個藥物以特殊情況批準(zhǔn)的方式上市。特殊情況批準(zhǔn)是指在無法獲得充足臨床數(shù)據(jù)、治療疾病極其罕見、收集藥品安全性及療效數(shù)據(jù)不符合倫理或?qū)膊〉目茖W(xué)認(rèn)知有限的情況下，某些藥品按照標(biāo)準(zhǔn)審評程序肯定無法獲得批準(zhǔn)，EMA則有權(quán)批準(zhǔn)這類藥品上市。這些藥品上市后需要接受專門的藥物警戒和監(jiān)督。

       現(xiàn)有藥物的新用途

       2017年EMA建議51個藥物擴大適應(yīng)癥。已上市藥物增加新的適應(yīng)癥能為患者提供更多選擇。增加適應(yīng)癥的藥物如下：

       拒絕批準(zhǔn)上市的藥物

       人用藥品委員會(CHMP)在2017年對6種藥物采取拒絕批準(zhǔn)上市的建議。申請人有權(quán)在收到通知后的15天內(nèi)要求重新審查。

       ①Adlumiz

       Anamorelin hydrochloride是一種非肽類口服有效的GHSR/ghrelin受體激動劑，具有增強食欲促進代謝的作用。由瑞士藥企Helsinn Healthcare開發(fā)，用于治療癌性惡病質(zhì)和厭食癥。

       ②Aplidin

       Plitidepsin是一種從海鞘中提取的環(huán)肽物質(zhì)，由PharmaMar公司開發(fā)用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。(注：PharmaMar公司已提出申請要求重新審查，在收到請求后，CHMP將重新審查并發(fā)出最后的建議)

       ③Fanaptum

       Iloperidone，伊潘立酮是一種D2/5-HT2受體拮抗劑，由Vanda制藥開發(fā)用于治療成人**分裂癥。

       ④Human IgG1 monoclonal antibody specific for human interleukin-1 alpha

       XBiotech (抗白細胞介素-1α的特異性人源化IgG1型單克隆抗體)

       ⑤Masipro

       Masitinib是一種有效的Kit和PDGFRα/β抑制劑，由AB science開發(fā)用于治療不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰 腺癌。(2009年該化合物被證實治療患有肥大細胞腫瘤動物尤其是狗有效)

       ⑥Onzeald

       Etirinotecan pegol是一種長效拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，是PEG修飾的伊立替康，由Nektar Therapeutics開發(fā)用于治療伴有腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌。Onzeald在體內(nèi)會緩慢水解成SN38，即Etirinotecan pegol的活性部分。該設(shè)計改善了藥物吸收特征同時降低了伊立替康毒副作用。

       藥物上市后監(jiān)測——優(yōu)化安全性和有效性

       藥物獲得上市批準(zhǔn)后，EMA和歐盟成員國將持續(xù)監(jiān)測藥物的安全性和有效性，確保使用藥物的患者符合批準(zhǔn)的條件，以達到藥物的全部效益同時避免患者遭受任何不必要的副作用。監(jiān)管措施包括改變藥品信息、暫?；虺坊鼗蛘倩啬承┡蔚乃幤贰?/p>

       2017年發(fā)布的重要安全建議包括：

       SGLT2抑制劑坎格列凈(Canagliflozin)、達格列凈(Dapagliflozin)和恩格列凈(Empagliflozin)有可能增加2型糖尿病患者下肢截肢的風(fēng)險(主要是腳趾)。

       建議限制使用某些用于核磁共振成像(MRI)身體掃描的釓造影劑，并暫停其他釓劑的授權(quán)。原因：使用釓造影劑后少量的釓可能留在大腦中，盡管目前沒有證據(jù)表明小劑量釓沉積在腦部會對患者造成任何傷害。

       建議限制使用多發(fā)性硬化癥藥物Zinbryta——原因：一些患者有嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險。

       建議暫停銷售對乙酰氨基酚的緩釋劑——原因：對乙酰氨基酚緩釋劑體內(nèi)釋放方式復(fù)雜，過量用藥管理困難，可能給患者帶來風(fēng)險。

       新建議——含有雙烯酮2mg和炔雌醇0.03mg的復(fù)方藥物可用于治療中度痤瘡，但只適用于選擇口服避孕藥的女性。

       修改抗生素萬古霉素的處方信息，以確保對革蘭氏陽性菌引起的嚴(yán)重感染進行適當(dāng)?shù)闹委?。該建議旨在確保在抗菌素耐藥性斗爭中適當(dāng)使用抗生素。

       Uptravi (Selexipag，賽樂西帕)新禁忌：不能與肝酶CYP2C8抑制劑同時服用，如吉非羅齊(Gemfibrozil)。

       新建議——Symbioflor 2可繼續(xù)用于治療腸易激綜合征(IBS)，但不適用于其他功能性胃腸道疾病。該公司將提供一項關(guān)于IBS不同特征的患者的有效性和安全性的研究。

       審查在歐盟授權(quán)的藥物人凝血因子VIII：EMA得出結(jié)論，目前沒有明確的證據(jù)表明來自血漿提取和由重組DNA技術(shù)制備的凝血因子VIII產(chǎn)生的抗體有差異。因此，患者應(yīng)繼續(xù)按照醫(yī)生的處方使用凝血因子VIII。

       針對男性患者提出的新的避孕建議，目前雖沒有證據(jù)表明懷孕期間男性服用霉酚酸類藥物(用于預(yù)防移植器官排斥反應(yīng))時出現(xiàn)畸形或流產(chǎn)的風(fēng)險，但其遺傳**的風(fēng)險不能完全排除。

       新建議——甲基強的松龍注射劑含有乳糖(用于治療嚴(yán)重過敏反應(yīng)的癥狀)，不能用于已知或懷疑對牛奶中的蛋白質(zhì)過敏的患者。

       確保臨床試驗和藥品生產(chǎn)供應(yīng)的完整性

       藥物研發(fā)和生產(chǎn)是全球性的，監(jiān)管機構(gòu)必須確保制藥公司無論在何處展開臨床試驗或生產(chǎn)行為都必須遵守歐盟審評標(biāo)準(zhǔn)。

       在2017年，2個上市批準(zhǔn)申請因違反歐盟GMP和GCP管理而被撤回；7批次唑來膦酸因GMP違規(guī)而被從6個歐盟成員國的醫(yī)院、藥店和批發(fā)商召回；CHMP因GCP一致性問題而下達了2份拒絕上市的審批意見；同時CHMP建議暫停使用若干已上市的仿制藥，原因是GCP審查發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)這些仿制藥的CRO公司的兩個基地一致性評價數(shù)據(jù)造假。

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