高血壓是我們?nèi)粘Ｔ偈煜げ贿^的一種慢性心血管疾病，并伴隨帶來卒中、冠狀動脈疾病、心力衰竭、房顫和外周血管疾病等風(fēng)險。有效的血壓控制已被證明可以降低這些不良事件的發(fā)生率。

       治療高血壓的化學(xué)藥物按照作用機(jī)制的分類就接近十余種。單一作用機(jī)制的降壓藥有時難以滿足部分患者的血壓控制需求，由此產(chǎn)生多藥聯(lián)用的治療策略，從最初的聯(lián)合使用發(fā)展到后來開發(fā)成服用更方便的固定劑量組合的復(fù)方藥物。

       從表面上來看，復(fù)方藥物類似于不同作用機(jī)制藥物的排列組合，其可能的復(fù)方藥物種類數(shù)量是驚人的。在這種粗淺認(rèn)知的情況下，就會催生出大量治療高血壓的復(fù)方藥物。例如我國從1992年就開始陸續(xù)出現(xiàn)抗高血壓復(fù)方藥物的申請，后續(xù)申報數(shù)量持續(xù)增加，給審評機(jī)構(gòu)帶來巨大壓力。這些復(fù)方藥物是否科學(xué)和具有臨床價值，引起了審評機(jī)構(gòu)的關(guān)注。為此國家從2001年開始至2013年，組織了十余次的專題討論會議。

       由于我國并未出臺針對抗高血壓復(fù)方藥物開發(fā)的指導(dǎo)原則，因此在2006至2013年期間，陸續(xù)發(fā)表了多篇電子刊物文章，指導(dǎo)治療高血壓復(fù)方藥物的科學(xué)和理性開發(fā)，見下表。

       我國發(fā)布的治療高血壓復(fù)方藥物的電子刊物和審評專家發(fā)表文獻(xiàn)一覽表

       由于篇幅限制，本文不再贅述這些電子刊物和發(fā)表文獻(xiàn)的內(nèi)容，有興趣的讀者可以自行閱讀和體會。盡管認(rèn)知在升級，但我國對于抗高血壓復(fù)方藥物開發(fā)仍缺乏具體的指導(dǎo)，特別是在引領(lǐng)方向上的建議和要求。但在2018年新年伊始，F(xiàn)DA給我們帶來了這方面新的指南建議。

       2018年1月25日，F(xiàn)DA發(fā)布了《Hypertension: Developing Fixed-Dose Combination Drugs for Treatment》指南草案，旨在幫助申請人開發(fā)治療高血壓的固定劑量組合藥物。指南重點針對已批準(zhǔn)上市的兩種藥物的組合藥物，當(dāng)然也適用于三種或更多種的藥物組合。但本指南不涉及含有未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物組合。

       新指南的內(nèi)容

       1. 什么情況建議使用兩種藥物進(jìn)行治療？

       美國高血壓學(xué)會（ASH）和國際高血壓協(xié)會（ISH）聯(lián)合推薦，如果未經(jīng)治療患者的血壓高于目標(biāo)血壓超過20/10mmHg，則建議使用兩種藥物進(jìn)行治療。

       2. 如何使用兩種藥物進(jìn)行治療？

       常用的方法是給患者連續(xù)給藥，即先將第一種藥物滴定到全劑量，然后再加入第二種藥物，并滴定至全劑量等。最近，醫(yī)生通常開始使用比兩種藥物單用劑量更少的劑量來組合使用藥物，目的是避免副作用，但是還能獲得每種藥物的大部分效果，并獲得比單一藥物劑量更大的整體效果。

       3. FDA對于固定劑量組合抗高血壓藥物是如何考慮的？

       （1）可開發(fā)具有不同作用機(jī)制的少于全劑量的組合藥物（例如利尿劑聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑或 β受體阻滯劑），用于初始治療。

       （2）可提供一系列不同規(guī)格的藥物組合，使得劑量滴定可以達(dá)到足夠的血壓控制。

       4. FDA對于固定劑量組合抗高血壓藥物的開發(fā)建議

       （1）選擇已獲批準(zhǔn)且具有明顯不同作用機(jī)制的抗高血壓藥物作為組合藥物。在選擇固定組合劑量的組合藥物時，申請人應(yīng)該考慮那些已獲批準(zhǔn)，而且具有明顯不同作用機(jī)制的抗高血壓藥物。由于作用機(jī)制不同，單一藥物成分同時使用可能會對血壓產(chǎn)生協(xié)同性加和影響。

       （2）組合藥物中的每種藥物劑量應(yīng)低于單藥使用劑量。如果組合藥物中的每種藥物劑量低于單藥使用劑量，則與單一藥物在其批準(zhǔn)劑量下的使用相比，會減少藥物產(chǎn)生與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。

       （3）闡明組合藥物中每種成分作用的貢獻(xiàn)

       對于申請人確定組合藥物的安全性和有效性，規(guī)定：

       每個成分必須對所聲明的作用具有貢獻(xiàn)；

       每種成分的劑量（用量、頻率、持續(xù)時間）確保組合藥物對于預(yù)期患者群體是安全和有效的。

       5. 如何闡明組合藥物中每種成分的作用貢獻(xiàn)？

       過去，申請人通過在全因子研究中，使用多劑量的每種成分（例如A和B）確定每種藥物的總體貢獻(xiàn)來滿足組合抗高血壓藥物的組合規(guī)則，并在總體劑量分析中顯示A+B大于A且A+B大于B。

       作為對該組合的多個劑量進(jìn)行全因子研究的替代方案，申請人還可以通過其他兩種方式展示組分的獨立貢獻(xiàn)。

       （1）進(jìn)行一項比較研究，對A+B與A和B的批準(zhǔn)劑量進(jìn)行比較，顯示每種成分都對血壓控制有貢獻(xiàn)，以表明各組分藥物發(fā)揮的作用機(jī)制并未完全重疊。

       （2）在比較A+B與A和B的析因研究中，在固定組合藥物的劑量下，顯示每個組分都有助于血壓效應(yīng)，前提是其他證據(jù)支持組分藥物具有不同的作用機(jī)制，并且組合藥物中的組分劑量在其劑量-反應(yīng)曲線上的反應(yīng)結(jié)果相當(dāng)高。

       此外，建議還包括：

       一旦申請人以批準(zhǔn)劑量的研究來解決組合規(guī)則或建議組合使用的劑量，申請人不需要再通過研究較低批準(zhǔn)劑量的組合以滿足組合規(guī)則，因為藥物在較低劑量下可以被假定具有獨立作用。

       申請人應(yīng)充分表征每種組分的藥代動力學(xué)。

       FDA鼓勵申請人銷售具有臨床意義滴定步驟的劑量組合。

       6. FDA對于抗高血壓組合藥物III期臨床試驗設(shè)計的設(shè)計

       （1）通常FDA認(rèn)為一個雙盲、隨機(jī)的III期試驗足以證明由已獲批抗高血壓藥物組成的組合藥物的有效性。

       （2）旨在顯示兩種組分效果的研究應(yīng)在適合初始使用這兩種藥物的人群中進(jìn)行，具體參見當(dāng)代治療指南?；€血壓越高，就越容易展示血壓控制的作用；基線血壓越低，血壓降低的可能性就越小。

       （3）申請人應(yīng)預(yù)先指定主要終點，但主要終點可以是收縮壓、舒張壓或平均血壓，并且可以在下一次劑量之前對其進(jìn)行評估。治療的效果應(yīng)貫穿整個劑量間隔。

       （4）FDA已經(jīng)發(fā)布了指導(dǎo)意見，旨在幫助申請人開發(fā)用于治療高血壓的藥物的心血管結(jié)果標(biāo)簽。

       （5）申請人應(yīng)該考慮到初次使用的兩種藥物組合的標(biāo)簽通常包括基于模型的數(shù)據(jù)。如下圖所示，以描述單一藥物或聯(lián)合用藥達(dá)到血壓目標(biāo)的可能性。

       實現(xiàn)收縮壓低于140mmHg的可能性

       案例分析：培哚普利精氨酸鹽/苯磺酸氨氯地平片（Prestalia）

       Prestalia由Symplmed Pharmaceuticals研發(fā)，通過505(b) (2)途徑申請，并于2015年1月21日在美國獲批上市。制劑包括三種規(guī)格：3.5/2.5 mg、7/5 mg、14/10 mg。

       Prestalia的上市臨床研究包括：

       一項III期臨床試驗（X985400[PATH]）

       一項II期臨床試驗（CL2-05985-005）和動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）子研究。

       三項藥代動力學(xué)研究，包括食物效應(yīng)研究（X985401），生物等效性研究（PKH-05985-001）和藥物-藥物相互作用研究（PKH-05985-009）。

       一項交叉比較研究，PK橋接Aceon（培哚普利）和Norvasc(苯磺酸氨氯地平)。

       1. III期臨床試驗（X985400[PATH]）

       X985400（PATH）是一項針對837名中度至重度高血壓（平均坐位DBP≥95 mm Hg和≤115 mm Hg）患者的III期多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照試驗，為期6周。

       表2. III期臨床試驗（PATH）結(jié)果

       注：（1）seDBP-平均坐位舒張壓；seSBP-平均坐位收縮壓

       （2）PRESTALIA?劑量為設(shè)計劑量，PERe和AMLb劑量為已批準(zhǔn)的劑量

       2. II期臨床試驗（CL2-05985-005）

       CL2-05985-005研究是一項涉及1581名輕度至中度高血壓（95≤DBP<110mmHg和150≤SBP<180mmHg）患者的II期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的因析設(shè)計研究，為期8周。

       表3. II期臨床試驗（CL2-05985-005）結(jié)果

       注：suDBP-平均臥位舒張壓；suSBP-平均臥位收縮壓

       非劣效性試驗使用的是與優(yōu)勢試驗相同的設(shè)計。非劣性試驗邊界為2mm Hg，但目前還不清楚這一邊界是如何確定的，以及這個邊界是否在臨床上可被接受。對于此次審評，F(xiàn)DA重點關(guān)注優(yōu)勢試驗比較的結(jié)果。

       3. 臨床安全性試驗（X985400和CL2-05985-005）

       X985400和CL2-05985-005的臨床安全性研究共涉及2420名受試者。

       表4. 臨床安全性研究結(jié)果總結(jié)

       4. 案例分析

       抗高血壓復(fù)方藥物Prestalia的組方藥物為培哚普利精氨酸鹽和苯磺酸氨氯地平，其中苯磺酸氨氯地平與單組分藥物一致，而培哚普利的單組分藥物為培哚普利叔丁胺鹽，與復(fù)方藥物中培哚普利精氨酸鹽的鹽基不同。培哚普利精氨酸鹽的分子量為542.67，培哚普利叔丁胺鹽的分子量為441.61，14mg的培哚普利精氨酸鹽相當(dāng)于11.4mg培哚普利叔丁胺鹽。因此可以看出Prestalia設(shè)計規(guī)格中的培哚普利精氨酸鹽（14mg）比單組分藥物培哚普利叔丁胺鹽的批準(zhǔn)規(guī)格（16mg）要小的多。

       無論是在Prestalia的III期還是II期的臨床有效性試驗中，比單組分藥物培哚普利叔丁胺鹽劑量要小的Prestalia表現(xiàn)出了比單組分藥物更強(qiáng)的降壓效果和更大達(dá)到目標(biāo)血壓患者比例。另外PRESTALIA?中的苯磺酸氨氯地平與單組分藥物的規(guī)格和用量一致，但在臨床安全性試驗中，PRESTALIA?比單組分苯磺酸氨氯地平表現(xiàn)出更低的外周水腫發(fā)生率。

       綜上，Prestalia的上市雖然比2018年新出的固定劑量組合抗高血壓藥物開發(fā)指南草案要早，但可以看出，Prestalia的臨床試驗設(shè)計已經(jīng)反映出了新指南草案的核心思想。反過來，Prestalia的臨床試驗設(shè)計方案也可以更好的幫助我們理解新指南草案的內(nèi)容精髓。

       參考文獻(xiàn)

       1. FDA Guidance for Industry- Hypertension: Developing Fixed-Dose Combination Drugs for Treatment. 2018.1

       2. Medical Review of PRESTALIA?. Center for Drug Evaluation and Research. FDA

       3. Chemistry Review of PRESTALIA?. Center for Drug Evaluation and Research.FDA

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