新發(fā)現(xiàn)可能幫助開發(fā)基于靶向tau蛋白生成過程的AD療法

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來源：藥明康德

2018-03-29

阿茲海默病（Alzheimer’s disease，AD）的兩大特征是在患者大腦中出現(xiàn)的淀粉樣蛋白（beta-amyloid）沉積和tau蛋白形成的纏結(jié)。但是，很多在大腦中出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積的老年人并沒有失智癥癥狀。

阿茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的兩大特征是在患者大腦中出現(xiàn)的淀粉樣蛋白（beta-amyloid）沉積和tau蛋白形成的纏結(jié)。但是，很多在大腦中出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積的老年人并沒有失智癥癥狀。而與AD相關(guān)的記憶喪失和頭腦混亂的癥狀與tau蛋白纏結(jié)相關(guān)。因此，近年來已有多種療法試圖靶向tau蛋白的產(chǎn)生和清除過程來治療AD。日前在《Neuron》科學(xué)期刊上發(fā)表的最新研究表明，tau蛋白在神經(jīng)細(xì)胞中的生成和分泌過程是一個(gè)主動的，受到調(diào)節(jié)的過程。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能幫助開發(fā)出基于靶向tau蛋白生成過程的AD療法。

研究人員多年以前就發(fā)現(xiàn)在AD患者的腦脊液中存在著高水平的tau蛋白。Tau蛋白通常只存在于細(xì)胞內(nèi)部，因此在細(xì)胞外液中發(fā)現(xiàn)這一蛋白是個(gè)令人驚異的發(fā)現(xiàn)。因?yàn)锳D患者的大腦中有大量神經(jīng)細(xì)胞死亡，因此研究人員以為腦脊液中出現(xiàn)的tau蛋白是死去的神經(jīng)細(xì)胞裂解時(shí)釋放出來的。但是另外一種可能性是在AD的發(fā)病過程中神經(jīng)細(xì)胞主動生成和分泌更多tau蛋白。

位于美國圣路易斯的華盛頓大學(xué)（Washington University）的研究人員利用一種稱為穩(wěn)定同位素標(biāo)記動力學(xué)（stable isotope labeling kinetics，SILK）的研究方法對AD患者和健康人腦脊液中的tau蛋白進(jìn)行了研究。這項(xiàng)技術(shù)不但能夠讓他們測量tau蛋白的代謝速度和半衰期，而且能夠檢測出不同類型tau蛋白的存在。

“我們發(fā)現(xiàn)在健康人和AD患者腦脊液中存在的tau蛋白都被截?cái)嗔耍?rdquo;文章的共同第一作者、華盛頓大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科系的Nicolas Barthelemy博士說：“截?cái)嗟膖au蛋白的釋放特征和完整tau蛋白不同，這一發(fā)現(xiàn)支持tau蛋白在生理和病理狀態(tài)下都被主動處理的假說。”

研究人員同時(shí)用SILK技術(shù)檢測了在培養(yǎng)皿中從人類誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化的神經(jīng)元生成和釋放tau蛋白的過程。“使用iPSC進(jìn)行的研究非常有價(jià)值，因?yàn)樗軌蜃屛覀冄芯吭谌梭w中無法考察的問題，”文章的作者之一、華盛頓大學(xué)的心理學(xué)教授Celeste Karch博士說：“我們發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元內(nèi)有些形態(tài)的tau蛋白的降解速度比其它類型要快。有趣的是這種類型的tau蛋白就是在AD中容易發(fā)生錯(cuò)誤折疊并且聚集的tau蛋白。” 而且研究人員發(fā)現(xiàn)tau蛋白非常一致地當(dāng)神經(jīng)元在體外培養(yǎng)3天之后在培養(yǎng)液中出現(xiàn)。這意味著tau蛋白的釋放是一個(gè)主動的過程，與死亡的神經(jīng)元無關(guān)。

AD患者大腦中的tau蛋白纏結(jié)通常在淀粉樣蛋白沉積出現(xiàn)多年后才出現(xiàn)。淀粉樣蛋白和tau蛋白之間的關(guān)系一直沒有得到澄清。對24名非常輕度AD患者和年齡相仿的健康志愿者的tau蛋白和淀粉樣蛋白的研究表明淀粉樣蛋白沉積與tau蛋白的生成速度有關(guān)。

“不管一個(gè)人有沒有AD癥狀，如果大腦中有淀粉樣蛋白沉積，那么他的可溶性tau蛋白的生成速度會升高，”文章的資深作者、華盛頓大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科系的Randall Bateman教授說。

這項(xiàng)研究進(jìn)一步加深了我們對AD中最關(guān)鍵的淀粉樣蛋白和tau蛋白之間的相互作用的理解。因?yàn)閠au蛋白與大腦損傷有密切的關(guān)系，所以這一蛋白的過度生成可能是AD發(fā)病過程中的關(guān)鍵性步驟，而降低tau蛋白的合成可能幫助治療AD。

下一步，研究人員將利用SILK技術(shù)對其它因?yàn)閠au蛋白聚集導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行研究，其中包括進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）和皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasal degeneration）。“我們預(yù)計(jì)這些發(fā)現(xiàn)能夠幫助我們將AD與其它類型的tau蛋白?。╰auopathies）區(qū)分開，”Bateman博士說。

參考資料：

[1] A new way of thinking about tau kinetics, an essential component of Alzheimer's disease

[2] Link between 2 key Alzheimer’s proteins explained

[3] Tau Kinetics in Neurons and the Human Central Nervous System

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