近日，《美國心臟病學(xué)院雜志》雜志發(fā)表了Messerli等學(xué)者關(guān)于“血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療高血壓：用還是不用？”的文章，引起廣泛關(guān)注。

       文章從ACEI與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的作用機(jī)制、降壓效應(yīng)、靶器官保護(hù)與終點事件、安全性及藥物花費等方面進(jìn)行了對比，引用了大量Meta結(jié)果論述“ARB在靶器官保護(hù)及終點事件下降方面的作用與ACEI相差無幾，降壓甚至優(yōu)于ACEI，安全性更好”的觀點，并在最后闡明立場，即在高血壓及其強(qiáng)制適應(yīng)證，如冠心病、卒中、慢性腎病等臨床實踐中，應(yīng)用ACEI的理由不足，甚至缺乏。

       “等效”抑或“替補(bǔ)對象”仍需更多依據(jù)

       ▲ 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院國家心血管病中心王文王增武

       腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活在高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用一直是研究熱點。RAAS在血管收縮、高血壓和水鈉潴留中有重要調(diào)節(jié)作用，這也是RAAS抑制劑作為降壓藥物的機(jī)制。

       ACEI和ARB為靶向血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）調(diào)節(jié)RAAS的兩類降壓藥物。ACEI主要抑制AngⅡ的生成，ARB主要阻斷AngⅡ相應(yīng)受體的生理學(xué)作用。

       ACEI通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶減少AngⅡ的生成，阻滯血管收縮、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和纖維化等病理生理效應(yīng)；ACEI還可抑制緩激肽的降解，繼而舒張動脈血管和抑制血栓形成。

       而ARB可阻斷 Ang Ⅱ與AT1受體結(jié)合的效應(yīng)，避免了“AngⅡ逃逸現(xiàn)象”，理論上可完全阻斷AngⅡ的作用。故此，ACEI、ARB作為“一條藤上的瓜”，二者的作用效果多年來一直是多方關(guān)注的問題。

       早期文獻(xiàn)提示，ACEI和ARB降低卒中發(fā)生的作用接近，ACEI可顯著降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗發(fā)生率，ARB沒有上述作用且使心梗發(fā)生率升高8%。

       ACEI與ARB在緩解慢性心衰、預(yù)防卒中等方面療效相似，但在降低心梗和死亡風(fēng)險方面存在差異 。

       Meta分析證實，在同等降壓作用下，ACEI可使心梗和心血管死亡相對風(fēng)險較ARB降低15% 。

       一項Meta分析結(jié)果表明，RAAS抑制劑總體降低5%的全因死亡率，ACEI降低10%，ARB則對全因死亡率無顯著作用 。

       一項在糖尿病患者中進(jìn)行的大型Meta分析表明，ACEI可顯著降低糖尿病患者全因死亡、心血管死亡和主要心血管事件發(fā)生率，而ARB對上述轉(zhuǎn)歸無益。

       正如作者在文中所述，不同時代、不同場景的研究在一定程度上也會對結(jié)果產(chǎn)生影響。而研究的質(zhì)量、不同Meta分析研究所納入的研究不同，同樣也會對結(jié)果產(chǎn)生影響。目前關(guān)于ACEI與ARB作用效果的研究可以說尚存在不一致之處，二者是“等效”抑或“替補(bǔ)對象”仍需更多依據(jù)。

       ARB取代ACEI “為時尚早”

       ▲ 北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心 劉靖

       ARB并不完全等同于ACEI

       Messerli的文章首先引用弗朗西斯·培根1620年在《新工具》一書中的一段話：“人類的理解力，一旦采納某個觀點，或因為已接受抑或相信、或喜歡，都會盡力收集任何能夠支持或證實該想法的證據(jù)。哪怕反證可能數(shù)量更多且更有分量，但人類的理解力，會帶著極大乃至有害的偏見，忽視、譴責(zé)或拒絕這些反證，以保證初始觀點的權(quán)威性完整而不受侵犯”。意指“ACEI治療高血壓：用還是不用”這一問題存在先入為主的因素。

       文中論述可謂“旁征博引、滴水不漏”，然而，對于其論據(jù)、觀點與立場，仍需辨證看待。

       文章僅代表作者觀點。作者也承認(rèn)，證明ACEI與ARB“孰優(yōu)孰劣”的問題只能通過“頭對頭”的RCT進(jìn)行比較。

       納入心血管高危人群的ONTARGET研究恰是對此問題的探討。ONTARGET研究納入31 546例＞55歲的冠心病或糖尿病患者（合并其他危險因素，無心衰證據(jù)），比較ACEI（雷米普利）、ARB（替米沙坦）及二者聯(lián)用對終點事件的影響。

       結(jié)果表明，替米沙坦在減少心血管死亡、心梗、卒中和心衰住院方面的作用不劣于雷米普利（RR=1.01,95% CI為0.94~1.09）。然而，美國FDA在討論ONTARGET研究能否說明在心血管高危患者中替米沙坦不劣于雷米普利這一問題時，曾產(chǎn)生過激烈爭論，認(rèn)為該研究中的非劣效性檢驗界值的設(shè)定不夠科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。

       FDA按照標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計方法計算的界值是1.08，而ONTARGET研究使用的是1.13，差別在于研究者采取的是HOPE研究中雷米普利組獲益的40分位值作為基準(zhǔn)，打了“折扣”。若以1.08為界值進(jìn)行統(tǒng)計分析，則主要終點為陰性，即非劣效不成立。同時，F(xiàn)DA認(rèn)為，僅選取HOPE研究的結(jié)果來設(shè)定檢驗界值，不足以證明該等效假設(shè)的穩(wěn)定性。建議應(yīng)同時考慮同類型的EUROPA、PEACE研究，基于3個研究的界值將是1.04~1.07。因此，按此更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，ONTARGET的主要終點將仍是陰性。

       基于上述事實，所有評審專家均不認(rèn)同替米沙坦保留雷米普利的大部分療效，但考慮到ACEI不能耐受患者的治療需求，因此替米沙坦在FDA最終獲批的適應(yīng)證是“ACEI不耐受的”高心血管風(fēng)險患者。FDA對這一問題的科學(xué)態(tài)度和立場表明，ARB并不完全等同于ACEI。

       ARB或不具備降低心梗及全因死亡的作用

       作者引證的論據(jù)多為Meta分析。Meta分析屬于二次文獻(xiàn)，由于入選人群的異質(zhì)性，盡管可分別采用固定效益模型或隨機(jī)效益模型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，但上述方式、方法也僅是從統(tǒng)計學(xué)角度的“技術(shù)性處理”。

       因此，在以嚴(yán)格著稱的美國國家科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所標(biāo)準(zhǔn)中，僅將有心血管事件等“硬終點”的大樣本RCT作為決策的金標(biāo)準(zhǔn)，觀察性研究、Meta分析并不在此之列。

       Messerli等的文章引用了大量Meta分析，支持ARB在靶器官保護(hù)及終點事件降低等方面不劣于ACEI的論點。但近十年來，也有大量在主流期刊發(fā)表的Meta分析得出了相反結(jié)論，ACEI在降低心梗甚至全因死亡方面的作用，ARB并不具備。

       2005年，降壓治療試驗協(xié)作組在歐洲高血壓學(xué)會年會上公布的Meta分析表明，ACEI可使患者心梗及心血管死亡風(fēng)險降低9%，而ARB則使此類事件風(fēng)險增加7%（P=0.0001）。

       一項對39項使用ACEI和11項使用ARB的臨床試驗所進(jìn)行的Meta分析顯示，兩類藥物均顯著降低卒中發(fā)生；ACEI可顯著降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗發(fā)生率，但ARB沒有上述作用且可使心梗發(fā)生率上升8%。

       此外，Van Vark、Cheng與Elgendy等在2012-2014年發(fā)表在《歐洲心臟雜志》（Eur Heart J.2012,33）、《美國醫(yī)學(xué)會雜志》內(nèi)科學(xué)版（JAMA Intern Med.2014,174）和《美國高血壓雜志》（Am J Hypertens.2014）上的Meta分析也顯示，在高血壓、糖尿病以及老年患者中,僅ACEI能夠帶來患者全因死亡風(fēng)險的降低，ARB甚至有升高心梗及死亡風(fēng)險的趨勢。

       值得一提的是，納入158 998例高血壓患者的Meta分析（Eur Heart J.2012,33）結(jié)果顯示，ACEI和ARB對高血壓患者死亡率的影響不一致，觀察到的全因死亡率下降幾乎完全源自ACEI（總死亡率下降10%）。

       Messerli等置上述事實于罔顧，片面強(qiáng)調(diào)ARB的優(yōu)勢，恐怕也落入了其文篇首所引述的先入為主的人類理解力的怪圈中。

       ACEI為一線推薦降壓藥

       近期國內(nèi)外指南仍然推薦ACEI作為一線降壓藥物?？v觀自2003年以來，近15年的中外主流高血壓指南，無論是中國、日本，還是英國、歐洲、加拿大、美國，均將ACEI列為一線降壓藥物。

       即便近期發(fā)布的以激進(jìn)著稱的2017 ACC/AHA成人高血壓指南，ACEI仍同ARB一樣位列一線降壓藥物。在即將發(fā)布的中國高血壓新指南中，ACEI也注定不會從一線降壓藥物中淘汰出局。

       二者治療成本需區(qū)別對待

       文中提到，美國多數(shù)ARB同早先的ACEI一樣，均為“generic”，即超過專利保護(hù)期后變?yōu)槠胀ㄋ帲ㄔ试S仿制），成本大幅下降。但作者也承認(rèn)，不同國家之間，不同仿制藥品之間，治療的費用差異仍有可能非常顯著。在我國，顯而易見的事實是，無論是專利藥還是仿制藥，ACEI與ARB之間的費用差異仍十分顯著。