中藥產(chǎn)品是中國民族瑰寶之一，也是目前中國官方認可的治療藥物三大分類之一的藥物。在世界很多地方，中藥也被某些藥政當局所承認。歐盟對于中藥產(chǎn)品的認可程度比較高，需要提醒的是，歐盟官方不太認可中藥中的動物藥和礦物藥，而是主要認可植物藥。筆者對歐盟草藥產(chǎn)品問答進行翻譯，希望可以為中國中藥管理提供更多有益借鑒。

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       問題1：草藥茶中輔料的數(shù)量/百分比是否有限制?

       答復：中草藥產(chǎn)品中輔料的使用根據(jù)指令2001/83/EC。

       輔料方面的指南包括:

       -委員會指南"人用醫(yī)藥產(chǎn)品標簽和包裝說明書中的輔料"

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003412.pdf

       "藥品上市申請文件中輔料的指南"

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003382.pdf

       "抗氧化劑和抗菌防腐劑在醫(yī)藥產(chǎn)品中的應用指南"

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003408.pdf

       制藥法規(guī)沒有提供傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品中輔料使用的細節(jié)，因為藥品的質(zhì)量與傳統(tǒng)的使用無關。法規(guī)對草藥茶中輔料的數(shù)量/百分比沒有任何限制。

       但是，HMPC的科學觀點如下:

       -通常草藥茶中使用的輔料不超過3個(超過3個意味著在質(zhì)量測試方面存在技術障礙)，而輔料不應占總重量的30%以上。

       --如果市場授權持有者/傳統(tǒng)使用注冊持有者可以控制產(chǎn)品的質(zhì)量，并且由市場授權持有者/傳統(tǒng)使用注冊持有者對超過三種輔料的需要給出適當理由，那么草藥茶中超過3種輔料或輔料超過30%的總重量從公共衛(wèi)生的角度就不會引起擔憂,。

       問題2：含有樟腦、左旋薄荷醇、1,8-桉樹腦、百里香酚或蕓香苷活性物質(zhì)的藥用產(chǎn)品是否可以作為傳統(tǒng)應用注冊？

       答復：傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品只含有中藥材和/或中草藥制劑作為有效成分。有輔助作用的維生素和礦物質(zhì)可以存在。根據(jù)指令2001/83/EC，中草藥制劑是通過提取、蒸餾、表達、分餾、純化、濃縮或發(fā)酵等方法處理獲得的。

       歐盟委員會澄清后，很明顯，本指令第一條中提到的可能的處理方法列表并非詳盡無遺，而且沒有定義純化的程度或濃度水平的限定值。

       左旋樟腦、左旋薄荷醇、1,8-桉樹腦、百里香酚和蕓香苷在歐盟有很長的藥用傳統(tǒng)，在中草藥產(chǎn)品中經(jīng)常與中藥材/中草藥制劑結(jié)合使用?？紤]到這些成分的長期使用以及還與中藥材和/或中草藥制劑結(jié)合，HMPC認為只要它們是草藥來源的，其質(zhì)量符合歐洲藥典的相應的專著（在適當?shù)那闆r下），而且產(chǎn)品本身滿足2001/83/EC指令中規(guī)定的傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的所有要求，那么這些化合物符合傳統(tǒng)用途注冊的要求。SmPC中特定成分的聲明應遵循歐洲藥典各個專著的標題，或者其他國家藥典（歐洲藥典不存在時），或遵循其他常規(guī)命名的參考文獻。

       目前，合成來源的物質(zhì)作為傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的活性成分仍然是不可接受的。

       問題3：含有蜂膠的藥品是否符合傳統(tǒng)應用注冊的條件?

       答復：MPC認為蜂膠不符合指令2001/83/EC規(guī)定的中草藥材或中草藥制劑的法律定義。文獻將蜂膠歸類為動物來源的一種天然物質(zhì)。由于蜜蜂在采集過程的行為，因此不可能按照立法的要求將其精確地定義為植物部分和植物學二項式的名稱。

       此外，目前還不清楚蜜蜂收集的物質(zhì)是如何被改變的。因此，含有蜂膠的產(chǎn)品不符合傳統(tǒng)使用注冊的條件。應注意將傳統(tǒng)使用注冊程序的范圍擴大到"除草藥外，具有安全使用的悠久傳統(tǒng)，包括"動物、礦物或金屬來源的物質(zhì)和微生物"（如蜂蜜、蜂王漿、蜂膠、魚油、礦物質(zhì)、微生物和其他物質(zhì)）。請參閱"歐盟委員會與歐洲議會關于報告的溝通"，該報告根據(jù)指令2001/83/EC第2a章的規(guī)定所獲得的經(jīng)驗，并根據(jù)指令2004/24/EC修訂，是關于適用于傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的具體規(guī)定。

       http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=COM:2008:0584:FIN:en:PDF

       問題4：簡化注冊傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品中維生素和礦物質(zhì)的劑量是多少?

       答復：指令2001/83 / EC第16a(2)條指出,"盡管有第1(30)的規(guī)定，中草藥產(chǎn)品中存在的維生素和礦物質(zhì)，其安全有確鑿的證據(jù)，只要維生素或礦物質(zhì)的作用對中藥活性成分是輔助的，就不得阻止產(chǎn)品進行注冊[…] "

       藥物立法對維生素和礦物質(zhì)的劑量沒有任何限制。

       然而，HMPC的科學觀點是，考慮到典型的傳統(tǒng)中藥材/中草藥制劑的藥效學特征，與目前接受的每日建議攝取量值(RDA)相對應的維生素/礦物質(zhì)的劑量被認為是適當?shù)?，除非加以論證。超過歐盟其他科學委員會規(guī)定的安全限度的維生素/礦物質(zhì)的劑量，對于傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品來說是不可接受的---來自《關于中藥材/中草藥制劑的固定組合的臨床評估指南》。

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003645.pdf

       成員國的國家主管當局根據(jù)具體情況，對成員國的國家傳統(tǒng)使用注冊程序的資格作出決定。因此，申請人應與有關當局聯(lián)系進行提交前對話，對話過程中，維生素和礦物質(zhì)的劑量問題可以得以解決。

       http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/general/general_content_000155.jsp&murl=menus/partners_and_networks/partners_and_networks.jsp&mid=WC0b01ac0580036d63

       問題5：中草藥產(chǎn)品的標簽或說明書上提到"有機農(nóng)業(yè)"是否可接受？

       答復：指令2001/83 / EC第62條規(guī)定：外包裝和說明書可以包含符號或象形圖，用于澄清第54和59（1）中提到的某些信息以及與產(chǎn)品特性相適應的其他對患者有用的信息，促銷性質(zhì)的任何元素除外。

       考慮到2000年3月藥事委員會對這一問題所采取的立場，HMPC認為"認證標志"，如"猶太教"和"清真"或"有機農(nóng)業(yè)"標志是不可接受的，因為不認為它們是"健康信息"另外由于在包裝上增加附加物品的風險需要對第62條的規(guī)定進行限制性解釋。

       然而，在某些成員國中，某些表達，包括符號和象形圖已經(jīng)成為表達某些信息的基礎。這些項目在歐盟委員會《人用藥品包裝信息指南》附件中有概述，并應出現(xiàn)在所謂的"藍盒子"中。

       如需進一步資料，請參考歐盟委員會的指南。

       http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/bluebox_02_2008_en.pdf

       問題6：根據(jù)指令2001/83/EC號第16a條的規(guī)定，印度阿育吠陀制劑申請時需要什么類型的安全數(shù)據(jù)?

       答復：指令2001/83/EC第16c(1)(d)條規(guī)定，"安全數(shù)據(jù)的書目審查與專家報告，以及如果主管當局有要求，應根據(jù)附加的要求，提供評估藥品安全所必需的數(shù)據(jù)"。

       該立法不包括任何關于阿育吠陀醫(yī)藥產(chǎn)品的具體規(guī)定。阿育吠陀醫(yī)藥產(chǎn)品必須遵守與任何傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品相同的要求。

       應注意對幾種傳統(tǒng)醫(yī)學形式的陳述，包括阿育吠陀，注意事項在"歐盟委員會與歐洲議會關于報告的溝通"中，該報告根據(jù)指令2001/83/EC第2a章的規(guī)定所獲得的經(jīng)驗，并根據(jù)指令2004/24/EC修訂，是關于適用于傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的具體規(guī)定。

       http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=COM:2008:0584:FIN:en:PDF

       問題7：如何將我的產(chǎn)品與歐盟草藥專著聯(lián)系起來，其中的中草藥制劑列于專著中，并有"已確立的醫(yī)學用途"適應癥?

       答復：在歐盟草藥專論中提到的"已確立的醫(yī)學用途"，草藥制劑的具體成分將被闡明。所列的特定中草藥制劑在已發(fā)表的臨床研究中證實是有效的。因此，申請人需要證明所提議的產(chǎn)品含有一種與在專著中所列的制劑類似的中草藥制劑。為了證明可比較性，申請人需要解決以下問題:

       -與目標產(chǎn)品有等效強度和劑量*。

       -相同或類似的給藥途徑。

       -同樣的植物物種

       -相同的植物部分

       -同樣的萃取溶劑具有相同的濃度。

       -相同或類似的DER**。

       -相同的物理狀態(tài)

       注1：*這里目標產(chǎn)品其草藥成分是一種標準制劑，或者是對活性標記物的量化，因此在證明產(chǎn)品"等效強度"的時候應該考慮到這一點。應該考慮到在SPC中草藥產(chǎn)品/中草藥傳統(tǒng)產(chǎn)品中藥材和中草藥制劑的申報指南（EMEA/HMPC/CHMP/CVMP/287539/2005）.

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003272.pdf

       注2：**對于DER，可能會有一定的靈活性，因為通常公開的文獻不包括DER的全部細節(jié)。

       在可能的情況下，將所提議的產(chǎn)品與參考文獻中引用的產(chǎn)品進行比較將是重要的證據(jù)。

       雖然生物等效性的概念可能認為適用于某些草藥產(chǎn)品，但CHMP指南中概述的一般原則并不適用于大多數(shù)草藥產(chǎn)品，因為活性成分通常不象化學實體那樣有明確的定義。然而，對于草藥制劑，發(fā)揮療效的成分已知的情況下，將生物等效性原則應用于基于實例的指導原則是可行的(CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr** 生物等效性研究指南)。在這種情況下，生物等效性的概念是可用的。

       根據(jù)產(chǎn)品，其他生物制藥方面也可能需要考慮。例如，對于固體口服劑型，溶解度和溶解特性的比較可能是合適的，特別是在存在具有已知治療活性或活性標志物的活性成分的情況下。

       對于局部作用的產(chǎn)品，應根據(jù)具體情況考慮現(xiàn)有的指導方針(CPMP/EWP/239/95對包含已知成分的局部作用產(chǎn)品的臨床要求)。

       對于含有類似于專著中所述的草藥制劑的產(chǎn)品，可比性可能需要橋接研究來解決與非臨床毒理學和臨床安全性/功效有關的問題。如果相似性不能令人滿意地證明，可能需要完整的非臨床和臨床數(shù)據(jù)包。

       問題8：如何將我的產(chǎn)品與歐盟草藥專著聯(lián)系起來，其中的中草藥制劑列于專著中，并有"傳統(tǒng)藥用"適應癥?

       答復：在歐盟草藥專論中提到的"傳統(tǒng)藥用"，將標明具體制劑的特定劑量。特定的草藥制劑已列入專著，因為它們已被證明符合標準并有文獻記載的傳統(tǒng)用途。

       申請人需要證明所提議的產(chǎn)品含有一種草藥制劑，該制劑與專著中列出的制劑相對應。

       當某一申請中涉及一種未在專著中提到的草藥制劑時，在某些條件下仍可參考專著?？紤]到該產(chǎn)品不是基于已證實的療效，而是基于傳統(tǒng)藥用，所以在選擇制劑時更大的靈活性是可以接受的。例如，如果某一專著中列出了一系列的酒精提取物，例如，西番蓮25%，45%，70%，那么提及的產(chǎn)品基于任何25～70%范圍內(nèi)的提取物是可以接受的。同樣，許多傳統(tǒng)提取物的DERS往往沒有充分的記錄，因此可以采取一種實用的方法，例如采用在專著中已經(jīng)接受了的一系列的DERs。

       但是，在所有情況下，都需要相同的植物/植物部位。

       所提議的產(chǎn)品中草藥成分的測定方法應與專著中所述一致。

       某一專著所指的是液體提取液時，相應的干提取液通常是可以接受的。

       如果萃取溶劑和/或濃度與專著中給出的不同，則必須使用適當?shù)姆治鰯?shù)據(jù)來證明可比性，例如色譜圖譜和標記物含量。

       傳統(tǒng)藥用在沒有專著的情況下，參考資料可能也適用于在歐盟市場上的一種相應的傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品。

       問題9：在最近加入歐盟的成員國中，符合30年藥用要求的草藥產(chǎn)品是否符合簡化注冊程序(或傳統(tǒng)用途注冊)?

       答復：是的，申請人通知2A卷第1章(修訂5 - 2015年7月)的第3.4條("傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品注冊程序") http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/a/vol2a_chap1_201507.pdf - hereinafter "NtA Volume 2A Chapter 1")指出：

       根據(jù)指令2001/83 / EC第16c(1)(c)，應有參考文獻或?qū)＜业淖C據(jù)，說明所討論的藥物的效果或相應的產(chǎn)品有已在申請日期前至少30年，包括在歐盟內(nèi)至少15年的藥物使用。在一個新成員國領土上發(fā)生的醫(yī)療用途應考慮到第16c(1)(c)的適用，即使它是在該成員國加入歐盟之前部分或全部發(fā)生的。"

       因此，一個成員國的一種草藥產(chǎn)品或相應產(chǎn)品的15年(或以上)的藥物使用(由有關的參考文獻或?qū)＜易C據(jù)支持)的期限，應考慮到作為傳統(tǒng)用途登記的目的在歐盟內(nèi)履行至少15年的藥物使用條件，不論在該成員國加入歐盟之前，是否已全部或部分地使用該藥物。此外，如果該草藥產(chǎn)品僅在該成員國使用至少30年而不考慮該成員國加入歐盟的日期，則應考慮滿足至少30年的藥物使用要求。

       問題10：中草藥產(chǎn)品在冰島、列支敦士登和挪威(即EEA EFTA州)藥用30年是否符合簡化注冊程序的條件?

       答復：是的。根據(jù)指令2001/83/EC 第16c(1)(c)，"應有參考文獻或?qū)＜业淖C據(jù)，說明所討論的藥物的效果或相應的產(chǎn)品有已在申請日期前至少30年，包括在歐盟內(nèi)至少15年的藥物使用" 在聯(lián)盟內(nèi)，應隨傳統(tǒng)用途注冊申請一起辦理。

       如NtA（申請人通知）2A卷第1章第2節(jié)所述，挪威、冰島和列支敦士登通過歐洲經(jīng)濟區(qū)協(xié)定，通過了"完整的關于醫(yī)藥產(chǎn)品的聯(lián)盟，并因此成為歐盟程序的締約。在本章中，提及的歐盟成員國應包括挪威、冰島和列支敦士登。因此，2001/83/EC指令第16c(1)(c)的目的，歐盟應被理解為包括EEA的所有國家(包括EEA EFTA洲)。在EEA國家領土上發(fā)生的藥物使用應考慮到傳統(tǒng)用途登記的目的，不論它們何時加入EEA。此外，如果草藥產(chǎn)品僅在EEA EFTA州(或更大的EEA EFTA州)中使用至少30年，則應考慮滿足至少30年的藥用要求。

       問題11：在加入歐盟之前，已被廣泛使用了10年的藥物產(chǎn)品是否可以根據(jù)指令2001/83/EC第10a條的規(guī)定證明其"廣泛使用"?

       答復：是的。如NtA（申請人通知）2A卷第1章第5.4所述，根據(jù)2001/83/EC修正案第10a條，如果可以證明一種藥物的活性物質(zhì)在歐盟內(nèi)至少使用10年已經(jīng)得到了良好的藥用，有公認的療效和可接受的安全水平，那么可以通過詳細地引用已發(fā)表的科學文獻（公共領域中的信息）來代替臨床前試驗和臨床試驗的結(jié)果。在這方面，應適用指令2001/83/EC附件一所概述的明確的藥用示范的具體規(guī)則。

       NtA（申請人通知）2卷第1章5.4節(jié)也指出,"在一個新的成員國領土上發(fā)生的廣泛的醫(yī)療用途(廣泛使用)會考慮到適用第10a條的目的，即使它在該國家加入之前部分或全部發(fā)生"。

       問題12：在EEA EFTA廣泛使用了10年的藥物，是否可以按照2001/83/EC指令第10a條的規(guī)定證明其已被廣泛使用?

       答復：是的，這是可以設想的。然而，在指令2001/83／EC附錄I的條件下，證實一個廣泛使用藥物的標準，也要考慮到物質(zhì)使用的定量方面，同時考慮到物質(zhì)在實踐中所用的程度，在地理基礎上使用程度和使用藥物警戒或其他方法監(jiān)測物質(zhì)的使用程度。在這方面，僅在列支敦士登(由于其人口的規(guī)模)市場上出現(xiàn)這種藥物可能無法僅憑其本身就足以證明為2001/83/EC指令第10a條中廣泛使用的藥物。

       問題13：組成瑞士上市許可的基礎數(shù)據(jù)是否可以按照2001/83/EC指令第10a條的規(guī)定證明其已被廣泛使用?

       答復：NtA（申請人通知）2卷第1章第2節(jié)指出"瑞士和列支敦士登之間的雙邊協(xié)議的申請中，瑞士上市許可在列支敦士登自動生效。這種互認在瑞士和列支敦士登的關稅同盟之外沒有任何作用。因此,由瑞士當局授予的上市許可而且得到列支敦士登認可,而瑞士不適用歐盟醫(yī)藥法律,因此該上市許可不能被視為根據(jù)歐盟立法而授予的藥品上市許可，尤其不能被視為歐盟數(shù)據(jù)排他性/市場保護的起點。

       為了證明其廣泛使用, NtA（申請人通知）2卷第1章5.4節(jié)指出,"必須提供證據(jù)證明一種成分在10年期間被廣泛使用，盡管"藥物使用"并不僅僅意味著"作為一種授權的藥物產(chǎn)品使用，因此即使沒有上市許可，也可以提交藥物使用證明。"

       根據(jù)2001/83/EC指令第10a條的規(guī)定，瑞士上市許可的數(shù)據(jù)可以作為支持數(shù)據(jù)提供，以證明已得到廣泛使用，但"這不能取代在這10年期間證實其廣泛使用的必要性"。在有關的情況下，應考慮到疾病的流行情況，并在按照NtA（申請人通知）2卷第1章5.4節(jié)證明這種廣泛使用時考慮到這種情況。在任何情況下，需要證明系統(tǒng)以及廣泛使用時應考慮到EEA的使用時間和范圍，以及其他標準。

       問題14：歐盟的專著是否等同于產(chǎn)品特性的總結(jié)（SMPC）？

       答復：不。產(chǎn)品特性總結(jié)(SmPC)規(guī)定了在國家、分散化、相互承認或集中申請程序的評估過程中提煉出來的藥物的一致立場。SmPC是醫(yī)療專業(yè)人員了解如何安全有效地使用該藥物的基礎。

       歐盟專著或"專著"是HMPC評價與中藥材和/或其制劑有關的安全性和功效性數(shù)據(jù)的結(jié)果，被用作（傳統(tǒng)）草藥產(chǎn)品的活性物質(zhì)。專著連同支持文件一起出版，包括評估報告，包括所有有關中藥材和/或其制劑藥用的可用數(shù)據(jù)的評論。

       在申請程序內(nèi)，申請人可向國家主管當局提供補充數(shù)據(jù)，以補充在編寫專著期間所評估的文件。例如，對于特定申請中(傳統(tǒng)的)草藥產(chǎn)品制劑，可以提供額外的信息，例如對皮膚使用的半固態(tài)制劑的局部耐受性。因此，這樣的專著不能被認為等同于成品藥物的SmPC，但它構成了所需的個別藥物產(chǎn)品信息的基礎，如SmPC和包裝說明書(PL)。此外，SmPC和PL中的措辭應該與當前版本的產(chǎn)品信息模板和相應的指南一致。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

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