食品添加劑和靶向藥物可改變抗生素有效性

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-07-11

抗生素過度使用和濫用導致抗生素耐藥性的蔓延以及嚴重的公共衛(wèi)生問題，這意味著以前可以治療的細菌感染已成為潛在的致命疾病。然而，雖然我們已經知道一些藥物組合有助于抵抗多藥耐藥（MDR）感染，但藥物組合更廣泛的潛在用途在很大程度上仍然未被開發(fā)，并且在臨床上很少使用。

近日，一支由德國、法國、瑞士、英國、美國研究人員組成的團隊，開展了首個大規(guī)模篩查研究，分析了大約3000種藥物組合（包括抗生素和食品添加劑）對3種MDR細菌種類的實驗室菌株的影響，相關研究結果已在《自然》（Nature）期刊上發(fā)表，文章題目為：Species-Specific Activity of Antibacterial Drug Combinations。

該項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些協(xié)同組合，在體外試驗和體內昆蟲模型中，均能有效對抗臨床分離的MDR細菌。在一種最有效的組合中，一種常見的食品添加劑提高了抗生素的有效性，這種抗生素現(xiàn)在很少使用，因為細菌已對它產生耐藥性。

在文章中，研究人員寫道，對于抗菌藥治療，我們的研究表明，非抗生素藥物有望作為佐劑，為窄譜療法提供新的途徑，并能夠識別出對MDR臨床分離株的有效協(xié)同組合。

為了探索藥物-藥物相互作用背后的機理，研究人員探討了這3000種藥物組合對3類革蘭氏陰性菌（大腸埃希菌、鼠傷寒沙門氏菌和綠膿假單胞菌）6種實驗室菌株的影響，所有這些均屬于抗生素耐藥高危菌株。這些藥物中，59%為抗生素，23%是其他人體靶向藥物和食品添加劑，其中大多數(shù)都報告有抗菌和/或佐劑活性，另外18%是具有已知細菌靶標的化合物。

篩查結果顯示，在所鑒別的所有相互作用中，約500種藥物組合改善了抗生素的效果。然而，另有50%以上的拮抗作用，而不是協(xié)同作用。值得注意的是，數(shù)據(jù)顯示，拮抗和協(xié)同表現(xiàn)出明顯的對立，拮抗相互作用幾乎只發(fā)生在靶向不同細胞過程的藥物之間，而協(xié)同相互作用大部分發(fā)生在同一類或靶向相同細胞過程的藥物之間。

拮抗作用可以通過在藥物靶水平上發(fā)生的相互作用來解釋，因為這2種抑制劑可能有效地幫助細胞緩沖被破壞的不同過程，但是研究者還發(fā)現(xiàn)，在許多情況下，拮抗作用的發(fā)生是由于一種藥物減少了另一種化合物的胞內濃度的效應所致。

相反，研究小組發(fā)現(xiàn)，在所有3種細菌種類中，協(xié)同作用通常發(fā)生在靶向相同細胞過程的藥物之間。研究人員指出，雖然靶向相同細胞過程不同部分的2種不同藥物聯(lián)合用藥可產生協(xié)同作用，但2種藥物對胞內藥物濃度的積極作用也可能導致協(xié)同作用。

有趣的是，大約80%的藥物-藥物相互作用在菌種內是高度保守的，另有13%-32%為菌株特異性。70%的相互作用只發(fā)生在一個菌種內，只有5%的發(fā)生在所有3個物種內，盡管事實上所選擇的3種細菌具有較近的親緣性。作者認為，這一發(fā)現(xiàn)表明有可能開發(fā)出針對特定菌種起作用的藥物組合。這種特異性可能有助于通過使用特定于病原體的協(xié)同作用和對豐富共生體特異的拮抗作用來產生具有低附帶損害的窄譜療法。

之后，研究人員測試了7種協(xié)同作用最強且最保守的藥物組合對來自人類6株MDR分離株的效果。這些組合中包括抗生素、人類靶向藥物或食品添加劑。令人鼓舞的是，這7種組合對大多數(shù)菌株具有協(xié)同作用，并且在某些情況下，食品添加劑和抗生素組合對臨床分離株是有效的，即使添加劑本身沒有抗菌活性。這種協(xié)同作用強調了探索食品添加劑在組合療法中的作用。

對臨床MDR菌株具有最強協(xié)同作用的組合是香草醛和大觀霉素，前者賦予了香草特有的風味，后者是一種在歷史上被用來治療淋病的抗生素，但由于廣泛的耐藥性，現(xiàn)在已很少使用。之后的試驗證實，香草醛提高了大觀霉素在大腸桿菌MDR菌株中的抗菌作用，但拮抗了許多其他藥物，包括與大觀霉素同一類別的其他抗生素。

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