CAR-T、CRISPR/Cas9、AAV，這些英文縮寫在十年前對于醫(yī)療健康領(lǐng)域的從業(yè)者們都還非常陌生，而如今已經(jīng)成了大家會議圓桌上的討論中心。這些英文縮寫所指的同一個方向，就是基因治療。基因治療在CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)出現(xiàn)后備受推崇，又在CAR-T成功上市后迎來一番熱潮。

       但是在盛筵之后，當(dāng)我們重新審視這個行業(yè)，會發(fā)現(xiàn)在基因治療技術(shù)快速前進(jìn)的同時，還暴露出了諸多的問題。雖然基因治療的技術(shù)正在逐步成熟，但是從科研向產(chǎn)品轉(zhuǎn)化的工業(yè)化流程和最終的產(chǎn)品定價問題仍然困擾著這個用彈射方式起步的新行業(yè)。

       基因治療：真正從病根上解決問題

       基因治療是指將外源正常基因?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異?；蛞鸬募膊?，最終達(dá)到治療目的。針對不同疾病的發(fā)病原理，可以選擇基因編輯、過表達(dá)等不同的技術(shù)手段。而站在治療前沿的就是基因編輯和過表達(dá)技術(shù)。

       基因編輯在CRISPR/Cas9技術(shù)登場之后正式進(jìn)軍臨床領(lǐng)域。比起鋅指核酸酶和TALENS技術(shù)，CRISPR/Cas9技術(shù)在精準(zhǔn)度、穩(wěn)定性和簡便性上都有較大的提升，并以CRISPR/Cas9為基礎(chǔ)衍生出了很多技術(shù)門類，如單堿基編輯、腺嘌呤堿基編輯等。CRISPR/Cas9系統(tǒng)為人類實現(xiàn)基因組DNA的精準(zhǔn)操縱提供了新的通路。雖然仍有小概率出現(xiàn)的脫靶概率，但是目前為止CRISPR/Cas9系統(tǒng)在基因編輯領(lǐng)域的應(yīng)用前景還是一片光明。

       另一種主要的基因治療方向就是過表達(dá)手段。過表達(dá)的治療思路其實很簡單，既然患者的發(fā)病是由于缺乏某種蛋白或某種蛋白的功能失活，那么外源向細(xì)胞中轉(zhuǎn)入表達(dá)該蛋白的基因不就可以根治了么。目前過表達(dá)基因治療也是基因治療藥物中進(jìn)展最快的一類，去年獲FDA批準(zhǔn)的基因治療藥物L(fēng)uxturna就是應(yīng)用了過表達(dá)基因治療的方法。

       除了以上兩種之外，還有一類更加熱門的基因治療方法就是將細(xì)胞治療與基因治療相結(jié)合，從患者自體中提取細(xì)胞，在體外對細(xì)胞進(jìn)行基因編輯后輸送回患者體內(nèi)以治療疾病。近幾年大熱的CAR-T正是此類產(chǎn)品的關(guān)鍵成功案例。事實上以這種方式進(jìn)行治療的還有2016年在歐洲上市的Strimvelis。

       腺相關(guān)病毒（AAV）：基因治療的關(guān)鍵載體

       提到基因治療，就不得不提一下基因治療最終進(jìn)入醫(yī)療場景中的關(guān)鍵載體，腺相關(guān)病毒（AAV）。AAV是一類腺伴隨病毒，需要輔助病毒（通常為腺病毒）參與復(fù)制。其基因組DNA一般小于5kb，宿主細(xì)胞范圍廣，免疫原性低。因此AAV在被改造后，成為了將基因治療原件導(dǎo)入細(xì)胞中的優(yōu)秀載體。

       除了AAV之外，其實還有逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒等其他類型的病毒載體。但是AAV載體有一項關(guān)鍵的獨特優(yōu)勢，就是AAV病毒的基因組在進(jìn)入細(xì)胞之后不會整合到細(xì)胞的基因組上，而是會以環(huán)狀DNA的形式存在于細(xì)胞核當(dāng)中，并跟隨細(xì)胞的分裂進(jìn)行自我復(fù)制。如果基因要通過整合進(jìn)入基因組的方式留在細(xì)胞當(dāng)中，在整合進(jìn)基因組的過程中，由于插入位點的不確定性，可能會影響基因組部分基因的表達(dá)，引起不可預(yù)測的風(fēng)險因素。AAV的這一特質(zhì)意味著AAV載體在應(yīng)用于基因治療的過程中是完全安全的，不會對細(xì)胞正常的生理過程造成影響。

       多款產(chǎn)品獲批，卻難以惠及百姓

       目前為止除了兩款大名鼎鼎的CAR-T產(chǎn)品之外，共有三款基因治療藥物或療法獲批。最先獲批的是脂蛋白脂肪酶缺乏癥治療藥物Glybera；然后是重癥聯(lián)合免疫缺陷療法Strimvelis；第三種就是2017年獲批的先天性黑蒙藥物L(fēng)uxturna。

       Glybera是第一個在西方國家被批準(zhǔn)上市的基因治療藥物。Glybera由UniQure研發(fā)，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥。顧名思義，脂蛋白脂肪酶缺乏癥由于患者血液中脂蛋白脂肪酶缺乏或失活引起。Glybera利用AAV將產(chǎn)生脂蛋白脂肪酶的基因?qū)牍趋兰〖?xì)胞中，使其向血液中分泌脂蛋白脂肪酶，以達(dá)到治療疾病的效果，也就是過表達(dá)治療方式。

       Glybera在2012年獲歐盟批準(zhǔn)，2014年正式上市。除了最先獲批，Glybera還是當(dāng)時最貴的藥物，111萬歐元的治療價格讓所有藥物都望塵莫及。但是這樣的高價也不能全怪UniQure。Glybera的適應(yīng)癥脂蛋白酶缺乏癥的發(fā)病率僅為百萬分之一，只有這樣的價格才有可能讓UniQure從有限的患者頭上收回藥物的研發(fā)成本。

       但是患者看起來并不買賬。在Glybera銷售的4年時間中只有一名患者接受了Glybera的治療，并且還是在保險公司大額報銷的情況下。2017年4月，在即將迎來上市期限之際，UniQure宣布不再延期。于是第一款基因治療藥物就這樣黯然退出了舞臺。如今人們?nèi)匀唤蚪驑返赖?，并不是Glybera取得的成就，而是百萬美元的高價，和四年一人的尷尬。

       圖：Strimvelis

       在Glybera之后，2016年5月，歐盟批準(zhǔn)了第二款基因治療藥物Strimvelis。Strimvelis由制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）研發(fā)，用于治療重癥聯(lián)合免疫缺陷，治療原理與CAR-T類似。重癥聯(lián)合免疫缺陷由腺苷脫氨酶突變導(dǎo)致的T淋巴細(xì)胞發(fā)育異常導(dǎo)致。在Strimvelis治療過程中，患者的造血干細(xì)胞被分離出來，在體外進(jìn)行基因修飾，導(dǎo)入了正常的腺苷脫氨酶基因。這些經(jīng)處理的造血干細(xì)胞被重新回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，產(chǎn)生正常的T細(xì)胞，重建患者的免疫系統(tǒng)。

       Strimvelis售價59.4萬歐元，雖然只是Glybera一半的價格，但是也可以稱得上是天價了。然而歐洲每年只有不到20個患者，即使所有的患者都接受Strimvelis的治療，每年的銷售額也只有1000萬歐元。更何況Strimvelis的銷售情況并不如意，在獲批近一年之后才收到了第一例患者。

       第一款CAR-T產(chǎn)品Kymriah于2017年8月獲批，諾華搶先一步，拔得頭籌。緊接著在2017年10月，吉利德收購的Yescarta也獲批上市。在兩款CAR-T產(chǎn)品獲批之后不久，美國FDA就批準(zhǔn)了又一款基因治療產(chǎn)品。2017年12月，美國FDA批準(zhǔn)了Spark Therapeutics的Luxturna用于治療先天性黑蒙。Luxturna的治療方式于Glybera類似，利用AAV將正常的RPE65基因轉(zhuǎn)入視網(wǎng)膜細(xì)胞中以治療疾病。

       Luxturna的定價在Glybera的基礎(chǔ)上有一定的降低，但是價格仍然高達(dá)85萬美元。并且眼科基因治療藥物有著獨特的工業(yè)化優(yōu)勢。眼科藥物的目標(biāo)細(xì)胞數(shù)量少，范圍也比較小，并不需要對病毒進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)，可能只要中試規(guī)模的生產(chǎn)就足以滿足眼科用藥的需求。并且Luxturna并不能治療所有的先天性黑蒙，只有RPE65突變引起的先天性黑蒙才能被治愈。

       難以平衡的價格與需求

       “貴”可能是打在基因治療身上的一個抹不掉的標(biāo)簽。目前為止在西方國家獲批上市的五款藥物或治療方案，最便宜的Yescarta也要37.3萬美元，折合成人民幣就是250萬元。據(jù)國際貨幣基金組織（IMF）估計，2018年美國人均GDP在6.25萬美元。37.3萬美元即使對于美國的中產(chǎn)階級而言，都是一筆難以承受的開銷。雖然醫(yī)療保險會覆蓋掉大部分的治療開銷，但是過高的價格對于保險的壓力也可能會造成保險支付困難。

       擺在基因治療面前的，是價格與患者需求之間的不平衡?；蛑委煹倪m應(yīng)癥往往以罕見病為主，這些疾病的患病人群本來就小，而基因治療的研發(fā)過程卻同樣需要大量的資金投入。Spark Therapeutics在研發(fā)Glybera的過程中花費了大約2億美元。產(chǎn)品的定價要能夠在專利到期之前覆蓋成本，并為公司帶來一定的收入。而在目標(biāo)人群小的情況下，每個患者需要分?jǐn)偟难邪l(fā)成本就要相應(yīng)的增高。但是定價過高，又會打擊患者的治療意愿。因此在基因治療的定價方面，很難與患者的需求達(dá)到適當(dāng)?shù)钠胶狻?/p>

       圖：單基因遺傳病治療產(chǎn)品定價困境

       對于單基因遺傳病，篩查手段的進(jìn)步為基因治療的定價帶來了更進(jìn)一步的難題。由于孕產(chǎn)前篩查技術(shù)的進(jìn)步，多數(shù)有能力進(jìn)行充分孕產(chǎn)前篩查的人群會在嬰兒出生前進(jìn)行完備的篩查，以規(guī)避遺傳病風(fēng)險。而最終患病的新生兒，往往來自較低收入的家庭。于是單基因遺傳病基因治療會陷入一種治的起的人沒需求，而有需求的人治不起的兩難境地。

       保險看似是解決這一問題的優(yōu)秀答案。Glybera的唯一一例患者和Strimvelis的第一例患者都是由保險支付了大多數(shù)的費用。但是目前在CAR-T治療的報銷上，保險支付就出現(xiàn)了問題。CAR-T在美國上市已經(jīng)有一年半，然而至今還沒有確定保險報銷細(xì)節(jié)。在CAR-T療法的臨床應(yīng)用過程中，除了治療本身的費用，還有很多其他的費用支出，包括人員的培訓(xùn)、相應(yīng)的儀器設(shè)備和醫(yī)院盈利額等多個方面。

       保險承諾了為患者支付費用，但是醫(yī)院卻遲遲收不到款項。于是中間產(chǎn)生的損失就只能由醫(yī)院來承擔(dān)。據(jù)兩家獲得FDA批準(zhǔn)CAR-T療法上市的藥企（吉利德和諾華）統(tǒng)計，目前美國約有130家醫(yī)療機(jī)構(gòu)能夠向患者提供CAR-T療法，但只有累計不到2,000名患者接受了這種治療。每家醫(yī)院每年承擔(dān)十名患者的損失可能暫時還在可控的范圍內(nèi)。但是長此以往，并不利于行業(yè)的健康發(fā)展。

       開放支付方式，給患者多種選擇

       雖然保險支付現(xiàn)在在CAR-T上運作不佳，但是醫(yī)療保險仍然是解決支付問題最有效的方案之一。只有保險有能力為多數(shù)患者支付高昂的治療費用。受惠于基因治療隨著行業(yè)的發(fā)展，相應(yīng)的保險細(xì)則會更加完善，保險處理相關(guān)患者的效率也會大幅增高。

       在保險支付不力的當(dāng)下，企業(yè)開始對其他的支付方式妥協(xié)。Luxturna吸取了Glybera的教訓(xùn)，允許多種支付方式并存。首先Luxturna承諾按療效付費，如果藥物沒能達(dá)到短期（30-90天）和長期（30個月）的治療效果，會退還患者部分治療費用。同時Luxturna允許患者以分期付款的方式進(jìn)行治療，這極大的降低了患者的治療門檻。在2018年前三個季度，Luxturna為Spark Therapeutics帶來了1560萬美元的收入，并且在幾個季度中持續(xù)增長。雖然這樣的支付方式可能會影響企業(yè)的資金回收，但是比起銷售停滯，還是先將產(chǎn)品賣出去比較重要。

       工業(yè)化問題：科研成果與產(chǎn)品之間的鴻溝

       基因治療行業(yè)的另一關(guān)鍵點在于工業(yè)化問題。技術(shù)上的成熟只是在科研領(lǐng)域，從科研到臨床之間的跨度是基因治療行業(yè)亟待跨越的鴻溝。Aquilo Capital Management負(fù)責(zé)人Patrick Rivers在再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟的相關(guān)論壇上表示，在評估被投公司時，最關(guān)鍵的問題就在于他們的制造工藝，尤其是依賴于病毒供應(yīng)的基因治療開發(fā)商。

       以AAV的包裝為例，在小鼠實驗中使用的AAV病毒量，培養(yǎng)皿培養(yǎng)貼壁細(xì)胞就可以滿足。再進(jìn)一步，比如應(yīng)用于靈長類動物實驗或者1-2名患者的臨床試驗，可能使用較大的培養(yǎng)瓶或者細(xì)胞工廠也可以勉強(qiáng)夠用。這樣的產(chǎn)品供應(yīng)方式可以應(yīng)對小量的實驗要求，但是成本較高，而且每次實驗之間的穩(wěn)定性沒有保證。

       如果最終成藥，走向大批量生產(chǎn)，只用實驗室中的細(xì)胞培養(yǎng)手段是不夠用的。培養(yǎng)裝置可能要換成更大的細(xì)胞培養(yǎng)罐，用的細(xì)胞可能也要從貼壁細(xì)胞換成懸浮細(xì)胞。在這樣的規(guī)模擴(kuò)大過程中，整個細(xì)胞的培養(yǎng)體系發(fā)生了極大的變化，導(dǎo)致在實驗室中使用的已成型的小試、中試工藝不能直接應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)當(dāng)中。于是工業(yè)化生產(chǎn)又要重新摸索所有的條件，從細(xì)胞培養(yǎng)到轉(zhuǎn)染手段再到病毒濃縮。除了培養(yǎng)方式變化，還要考慮臨床標(biāo)準(zhǔn)的建立。如何保證從科研轉(zhuǎn)化到臨床的產(chǎn)品能夠符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，以及自不同批次的產(chǎn)品之間保持較好的穩(wěn)定性，這些都是基因治療工業(yè)化生產(chǎn)中要解決的問題。

       基因治療雖然已經(jīng)陸續(xù)有產(chǎn)品上市，但是整個行業(yè)缺乏明確共識，產(chǎn)品的工業(yè)化模式也屬于各公司內(nèi)的商業(yè)機(jī)密，甚至是行業(yè)內(nèi)競爭的關(guān)鍵籌碼。已經(jīng)上市的產(chǎn)品對于產(chǎn)品流程的細(xì)節(jié)也保持保密狀態(tài)。不清楚的人在獨自摸索，有些了解的人閉口不談，這讓基因治療行業(yè)的工業(yè)化進(jìn)程難上加難。Aisling Capital的創(chuàng)始人Dennis Purcell曾表示，基因治療行業(yè)的臨床試驗相當(dāng)透明。但是當(dāng)他們在對制造業(yè)進(jìn)行盡調(diào)時卻困難重重。

       擺在基因治療企業(yè)面前的，有三條解決途徑

       首先是選擇自建。最近就有很多家基因治療的頭部企業(yè)開始進(jìn)行工業(yè)化廠房的修建工作。Bluebird bio北卡羅來納州的新基因治療工廠在上月剪彩投用；諾華旗下的AveXis 2019年2月宣布將擴(kuò)建北卡羅來納州的工廠，4月又宣布將收購科羅拉多州的一家制造工廠，用于生產(chǎn)其計劃推出的Zolgensma（脊髓性肌萎縮的基因療法）。在整個行業(yè)缺乏第三方代工廠商的情況下，有很多企業(yè)選擇了自建GMP車間，同時這也是多數(shù)初創(chuàng)企業(yè)未來的發(fā)展方向。

       第二種選項就是期待著自己的公司或者產(chǎn)品被大藥企收購。事實上，輝瑞、諾華、羅氏等大藥企們也都在積極的向基因治療行業(yè)布局。CAR-T的兩家頭部企業(yè)Juno Therapeutics和Kite Pharma就分別被新基制藥和吉利德收入囊中。大藥企在產(chǎn)品化方面更有經(jīng)驗，而且有充足的資金流用于維持項目進(jìn)度和工業(yè)化研發(fā)。

       除了以上兩種，第三方代工會是這個問題的絕佳解決方案。如果基因治療將在未來的一段時間內(nèi)成為醫(yī)療健康行業(yè)的關(guān)注重心，那么為基因治療服務(wù)的CMO行業(yè)一定也會隨之增長。雖然缺乏標(biāo)準(zhǔn)化流程讓CMO行業(yè)的起步步履維艱，但是更大的挑戰(zhàn)同時也帶來了更大的機(jī)遇。在現(xiàn)在這個基因治療工業(yè)化問題凸顯的時段，正是相應(yīng)CMO行業(yè)面前的機(jī)遇。如果能夠?qū)⒒蛑委煯a(chǎn)品的工業(yè)化問題解決，那么這樣的企業(yè)必然會迅速成長為前沿行業(yè)中的獨角獸。

       在再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟的相關(guān)論壇上，Roivant Science的首席財務(wù)官Matthew Gline對此表示了積極的態(tài)度。他認(rèn)為解決制造業(yè)的需求為創(chuàng)業(yè)公司創(chuàng)造了一個絕佳的機(jī)會。這樣的企業(yè)能讓更多的基因治療公司免于工業(yè)化問題的困擾，并且最終有能力成長到Illumina之于基因檢測行業(yè)的地位。

       問題終將被解決，我們只是希望那一天來的更早一些

       人們都希望可以有用得上，用得起，治得好的藥，而現(xiàn)在的基因治療還遠(yuǎn)沒能達(dá)到這樣的標(biāo)準(zhǔn)。事實上這樣的情況不僅僅發(fā)生在基因治療行業(yè)，只是這個高速發(fā)展的新興行業(yè)放大了問題帶來的影響。在靶向藥物、基因檢測、液體活檢等行業(yè)中，其實都存在著類似的問題。技術(shù)進(jìn)步最終會覆蓋這些問題，讓這些當(dāng)下的前沿技術(shù)變得觸手可及。但是問題在于究竟要多長時間，這樣的技術(shù)才能從初生變得成熟。

       如今困在定價與工業(yè)化問題上的是基因治療行業(yè)。當(dāng)基因治療行業(yè)成功破局時，是否又會有其他行業(yè)困在同一個問題上？醫(yī)療健康領(lǐng)域能否吸取基因治療行業(yè)的經(jīng)驗教訓(xùn)，讓新行業(yè)的發(fā)展不再受制于這些老生常談的問題？問題終將被解決，我們只是希望那一天來的更早一些。

點擊下圖，預(yù)登記觀展