雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死——亟需擴(kuò)大認(rèn)識(shí)的治療代價(jià)

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作者：大睿來源：CPhI制藥在線

2019-04-30

雙膦酸鹽類（bisphosphonates，BPs）藥物是一種強(qiáng)有力的破骨細(xì)胞抑制劑，臨床上被廣泛應(yīng)用于預(yù)防或治療由破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)所致的各種骨質(zhì)降解類疾病，如骨質(zhì)疏松癥、Paget's病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及腫瘤源性高鈣血癥等。目前臨床上BPs 常用的是第二、三代，如唑來膦酸、阿侖膦酸、帕米膦酸等。雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonaterelated?osteonecrosis?of?the?jaws，BRONJ）作為使用 BPs藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，由口腔科醫(yī)生Marx于2003年首次報(bào)道。隨后，國內(nèi)外的BRONJ病例報(bào)道逐漸增多。BRONJ也被稱為雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：口腔頜面部存在8周未愈合的骨面暴露，且患者正在接受或接受過BPs藥物治療但無頭頸部放療史。該病發(fā)病率雖低，但由于嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，可影響患者生活質(zhì)量，對(duì)患者造成沉重的心理負(fù)擔(dān)，并且尚無有效根治方法，近年來受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。

BRONJ臨床分為5期，即風(fēng)險(xiǎn)期：口服或靜脈注射雙膦酸鹽治療的患者，無明顯暴露骨或壞死骨；0期：非特異性臨床表現(xiàn)和癥狀，如下頜疼痛或骨硬化，無骨外露的臨床證據(jù)；I期：有暴露或壞死骨，患者無癥狀，無感染表現(xiàn)；II期：暴露或壞死骨與感染有關(guān)，如骨外露區(qū)域疼痛和紅斑，伴或不伴口內(nèi)瘺口形成；III期：暴露或壞死骨疼痛、感染，并至少有1種下述表現(xiàn)，如病理性骨折、外瘺口、骨質(zhì)溶解破壞延伸至下頜骨下緣或上頜竇。

危險(xiǎn)因素

全身因素：惡性腫瘤、全身放化療、大劑量長(zhǎng)療程，特別是靜脈使用BPs藥物、類固醇激素的使用以及抗血管再生藥物治療、糖尿病、肥胖、嗜煙酗酒及營養(yǎng)狀況等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，靜脈給予BPs患者累積發(fā)病率為0.8%~12%，口服BPs為0.01%~0.06%，而接受過口內(nèi)有創(chuàng)治療的患者發(fā)病率可以提高0.07%~0.34%。使用不同種類BPs發(fā)生BRONJ的情況也不同。含氮BPs較非含氮BPs對(duì)骨和血管的作用更強(qiáng)大，因此也更易導(dǎo)致BRONJ。在含氮BPs中，使用唑來膦酸平均（21±10.6）月發(fā)病，明顯快于使用帕米膦酸（38.8±16.4）月。

局部因素：拔牙等牙科手術(shù)史、口腔炎癥、感染、口腔衛(wèi)生不良等。

發(fā)病機(jī)制

BRONJ的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前的研究從不同角度來闡釋，各種機(jī)制可能存在協(xié)同作用。

1. 破骨細(xì)胞功能障礙學(xué)說：BPs抑制破骨細(xì)胞功能，導(dǎo)致骨吸收、骨轉(zhuǎn)化障礙，最終發(fā)生骨壞死。

2.微血管栓塞學(xué)說：BPs藥物能夠通過多種途徑抑制血管生成。這種抗血管活性在抑制腫瘤增殖和控制腫瘤患者病情的同時(shí)也增加了患BRONJ的風(fēng)險(xiǎn)。

3.細(xì)菌感染學(xué)說：根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，顯微鏡下觀察BRONJ壞死組織中有68.8%病例檢測(cè)出有放線菌感染，54.7%檢測(cè)出鏈球菌感染，為最常見的兩種病原菌。Rasmusson等認(rèn)為細(xì)菌感染是BRONJ發(fā)生必不可少的條件。

4.口源性因素：由于至今還沒有臨床病例報(bào)道過BRONJ發(fā)生在除頜骨外其他骨骼，這似乎說明頜骨可能構(gòu)成了BRONJ發(fā)病的獨(dú)特環(huán)境。頻繁的咀嚼活動(dòng)使得頜骨具有最為活躍的破骨成骨活動(dòng)，而BPs藥物最是容易聚集在骨轉(zhuǎn)換活躍區(qū)域，藥物在頜骨內(nèi)濃聚到一定程度，引起發(fā)病。此外，多數(shù)患者在服用BPs期間接受過拔牙、種植手術(shù)、不良修復(fù)體，或是罹患根尖周或牙周疾病等，口腔外科操作及疾患造成的頜骨"微損傷"普遍被認(rèn)為是BRONJ發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

治療和預(yù)防

目前臨床上BRONJ的治療手段多種多樣，但尚缺乏理想有效的治療方法。治療方法大體分為保守治療及手術(shù)治療兩種。保守治療重在控制病情、消除癥狀、提高生活質(zhì)量，手術(shù)治療則將徹底達(dá)到臨床愈合，黏膜完整作為治療標(biāo)準(zhǔn)。具體處理包括對(duì)死骨的保守性清創(chuàng)、局部使用聚乙烯酮碘溶液沖洗、0.12%氯己定含漱、抗菌治療、消除疼痛等。III期的BRONJ可考慮行手術(shù)治療，目的是徹底清除死骨。根據(jù)壞死范圍，手術(shù)治療包括死骨刮除術(shù)及擴(kuò)大切除術(shù)等。當(dāng)患者出現(xiàn)下頜骨病理性骨折時(shí)，需要行下頜骨部分切除重建術(shù)。

由于使用BPs的患者，因?yàn)樵l(fā)病治療原因不能停藥，或者一旦出現(xiàn)BRONJ，即使停藥相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間，BRONJ的癥狀仍然存在，臨床上BRONJ患者的治療往往會(huì)反復(fù)而棘手。病人在相當(dāng)長(zhǎng)的生活時(shí)間內(nèi)伴隨著口腔頜骨、甚至面部皮膚的反復(fù)紅腫、流膿、瘺管形成等，需要手術(shù)頜骨切除的患者，創(chuàng)傷巨大，對(duì)患者身心造成嚴(yán)重影響。因此，預(yù)防BRONJ的發(fā)生顯得尤為重要。對(duì)于骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等患者來說，目前BPs治療仍不可替代，因此建議患者在BPs治療前及過程中定期接受口腔科檢查，拔牙等口腔操作應(yīng)在BPs治療前完成，拔牙后應(yīng)等待至少4~6周，骨質(zhì)基本愈合后再行BPs治療。更為重要的是，患者應(yīng)該自覺維護(hù)口腔衛(wèi)生，樹立良好的口腔衛(wèi)生觀念，合理使用口腔保健措施。如果患者在BPs治療過程中需要接受拔牙或其他口腔科手術(shù)，應(yīng)該考慮暫停BPs的使用，且合理搭配使用抗菌藥物，拔牙時(shí)采用微創(chuàng)拔牙技術(shù)等。此外，由于BPs使用涉及臨床科室廣泛，各科室醫(yī)生之間、醫(yī)患之間應(yīng)當(dāng)對(duì)BRONJ加強(qiáng)提高認(rèn)識(shí)，互相溝通交流，規(guī)避或提前告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生也需慎重選擇BPs的種類、劑量、劑型、療程等，盡量選用非含氮低效能的BPs藥物，盡量避免靜脈給藥，盡量避免聯(lián)合使用兩種以上的BPs等。

展望

盡管存在BRONJ的代價(jià)，目前BPs仍然是預(yù)防惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、治療骨質(zhì)疏松癥等疾病的首選或主要藥物。在更加有效、副作用更小的藥物問世之前，醫(yī)藥工作者需要充分認(rèn)識(shí)該種不良反應(yīng)，與患者一道，幫助他們權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇，重在預(yù)防，盡量規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，BRONJ的發(fā)病機(jī)制研究和有效替代治療藥物研發(fā)也亟需加快進(jìn)程。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，依地膦酸酯和氯膦酸酯顯示出抑制和減少BPs導(dǎo)致的炎癥和壞死的作用，研究者總結(jié)依地膦酸酯有望作為含氮BPs的替代藥物，氯膦酸酯可與含氮BPs聯(lián)合使用，同時(shí)保留其抗骨吸收作用。

參考文獻(xiàn)

1. 潘劍王杞章劉濟(jì)遠(yuǎn).雙膦酸鹽相關(guān)性骨壞死[J]華西口腔醫(yī)學(xué)雜志. 第35卷第1期 2017年2月

2.Yasuo Endo,Hiroyuki Kumamoto,et al.Underlying Mechanisms and Therapeutic Strategies for BisphosphonateRelated Osteonecrosis of the Jaw (BRONJ)[J]Biol.Pharm.Bull.40,739-750(2017)

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