就在不久前，諾華旗下的新藥"Zolgensma"獲得了美國FDA批準(zhǔn)上市，用于幼兒肌肉萎縮的治療。幼兒肌肉萎縮是一種罕見?。ü聝翰。?，發(fā)病率僅為1-2/100000。值得一提的是，"Zolgensma"作為一款基因療法，其定價為212.5萬美元/次，堪稱天價。這引發(fā)了人們對新型罕見病藥物選擇的思考，對患者來說，選擇生物藥（昂貴）還是小分子藥物（便宜）是一個問題；對制藥人來說，選擇哪一類藥物進(jìn)行開發(fā)，也是一個需要深思的問題。
一．昂貴定價背后的"孤兒藥"立法
圖一 罕見病立法和孤兒藥物開發(fā)年表
罕見病由于其患者基數(shù)少，機(jī)制研究相對滯后等諸多特點(diǎn)，其藥物開發(fā)往往會相對緩慢；以及藥物開發(fā)后相對較小的市場，也往往會打擊甚至打消藥企對該類藥物開發(fā)的積極性。為此，美國在1983率先頒布孤兒藥法案（ODA，圖一），隨后很多國家也相繼針對罕見病立法。這些法案無疑在一定程度上促進(jìn)了孤兒藥的開發(fā)。
但與此同時，不可否認(rèn)目前頒布的一些孤兒藥法案也存在一些弊端，由于"自主定價"、"市場獨(dú)占"等條款，一些孤兒藥勢必會造成市場壟斷，以至出現(xiàn)讓多數(shù)患者難以承受的"天價"，并在一定程度上促使了研發(fā)機(jī)構(gòu)和企業(yè)往一般定價更高、難以仿制的生物藥方向去進(jìn)行藥物開發(fā)。統(tǒng)計(jì)顯示，生物藥雖然在近年來才蓬勃發(fā)展，但在近幾年罕見病藥物批準(zhǔn)上已經(jīng)占到了36%，且呈現(xiàn)份額增長趨勢。有業(yè)內(nèi)人士指出，昂貴的藥價會降低患者對相應(yīng)藥物的可及性，嚴(yán)重影響公共衛(wèi)生系統(tǒng)的可持續(xù)性。
二．生物藥or小分子藥物？以溶酶體貯積癥（LSDs）為例談一談！
不可否認(rèn)，罕見病全球各國面臨的一個重大公共衛(wèi)生問題，對醫(yī)藥界是一個巨大的挑戰(zhàn)。
近年來，由于生物醫(yī)藥的飛速發(fā)展，生物藥的市場份額越來越大，在一定程度上限制了小分子藥物的空間。那么，對于罕見病藥物來說，到底是生物藥好還是小分子藥物好？總體治療成本到底是使用生物藥低還是小分子藥物低？這些都是要思考的問題。
圖二 孤兒藥的發(fā)展
在此，我們以溶酶體貯積癥（LSDs）為例來談一談生物藥和小分子藥物的優(yōu)缺點(diǎn)及開發(fā)型式。
A． 溶酶體貯積癥（LSDs）生物藥的開發(fā)及其優(yōu)缺點(diǎn)
溶酶體貯積癥（LSDs）是一類單基因疾病，其中編碼溶酶體蛋白的基因突變會導(dǎo)致溶酶體失效，進(jìn)而導(dǎo)致底物的積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和死亡。該類疾病包括戈謝病（GD，患有患病率的LSDs）、法布里病、GM1神經(jīng)節(jié)苷脂?。℅M1）、龐培病、α-甘露糖苷?。ˋM）、Tay-Sachs病（TSD）、尼曼-皮克?。∟P）、或粘多糖?。∕PS）。大多數(shù)溶酶體貯積癥（LSDs）表現(xiàn)為兒科進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。
酶替代療法（ERT）作為一種生物療法，可用于部分溶酶體貯積癥（LSDs）的治療（圖一，左）。Brady及其同事開發(fā)的1型戈謝?。℅D）酶替代療法（ERT）就是最成功的例子，該療法早在1991年就通過了FDA的批準(zhǔn)。
但生物藥顯然也存在一些難以避免的缺點(diǎn)，比如：生物藥在機(jī)體的分布往往難以明確；由于生物藥一般為大分子藥物，難以透過血腦屏障，限制了其對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)類溶酶體貯積癥（LSDs）的治療。
此外，患者使用酶替代療法（ERT）一年需要花費(fèi)的治療費(fèi)用平均在20-37.5萬美元。在基因藥物等生物藥飛速發(fā)展的當(dāng)下，如何降低患者的治療成本也是一個重要的議題。
B． 溶酶體貯積癥（LSDs）小分子藥物的開發(fā)及其優(yōu)缺點(diǎn)
對于溶酶體貯積癥（LSDs），酶替代療法（ERT）是目前主流療法，但這種策略存在固有的缺陷，如重組酶無法通過血腦屏障（BBB），這些缺點(diǎn)限制了其運(yùn)用. 針對這種情況, 底物減少療法(SRT)被提出來，該類策略旨在減少鞘糖脂合成來匹配溶酶體降解能力。其中，N-烷基化氮雜糖因?yàn)槟軌蛞种魄侍侵铣蛇^程中的關(guān)鍵酶-葡萄糖神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)移酶(CGT)，被認(rèn)為可以用于底物減少療法(SRT)。Miglustat (Zaveska）便是該類藥物中的一個代表上市藥物。此外，氮雜糖的另一個特性是作為分子伴侶能夠輔助突變酶正確折疊并穩(wěn)定其構(gòu)象使酶恢復(fù)活性, 這使得藥理分子伴侶療法(PCT)成為治療溶酶體蓄積癥的新型治療策略。在該理論的指導(dǎo)下，Migalastat（Galafold）在2017年成功獲批上市。氮雜糖具有口服利用度高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性強(qiáng)、生物及藥理特性明顯等諸多小分子藥物普遍存在的優(yōu)點(diǎn)。
小結(jié)
選生物藥還是小分子藥物，其實(shí)就好比是選西藥還是中藥的問題，這么多年來也難以得到一個很好的答案。有人說，對患者來說，小分子藥物往往廉價許多。但著其實(shí)是不準(zhǔn)確的，例如。有統(tǒng)計(jì)顯示，溶酶體貯積癥（LSDs）患者使用酶替代療法（ERT），底物減少療法(SRT)和藥理分子伴侶療法(PCT)三種療法的年花費(fèi)成本在一個數(shù)量級。因此，選生物藥還是小分子藥物這個問題必須就相應(yīng)疾病藥物的開發(fā)情況來看；而未來，我們依舊要同時依托生物藥和小分子藥物來抗擊疾病！
參考文獻(xiàn)：
1. Novel Therapies for Orphan Diseases, ACS Med. Chem. Lett. 2019；
2. 氮雜糖應(yīng)用于溶酶體蓄積癥治療的研究，《中國科學(xué)》。
作者簡介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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