2006年，京都大學山中伸彌教授及其合作者在Cell雜志率先報道了誘導多能干細胞（iPSC）技術，這類細胞重編程自成熟細胞（如皮膚細胞），具有分化成多種細胞類型的潛能。該突破技術的出現(xiàn)很快引發(fā)轟動，并掀起了研究熱潮。短短6年后（2012年），山中伸彌教授就因在開發(fā)iPSC中做出的貢獻與英國科學家John B. Gurdon分享了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
很多人認為，iPSC將成功進入臨床，并帶來再生醫(yī)學革命。因為，理論上來說，由于同一名患者同時是iPSC的供體和受體，因此，這些細胞將被患者的免疫系統(tǒng)識別為“自己人”，從而不會出現(xiàn)困擾傳統(tǒng)移植的排斥反應問題。然而，現(xiàn)實狀況并沒有大家想象的那么美好，臨床前研究表明，來源于iPSC的細胞移植常常被排斥，基于這類技術的療法并沒有成為最初設想的靈丹妙藥。
那么，為何基于iPSC的細胞移植會出現(xiàn)這種排斥反應呢？這是很多研究團隊試圖弄清的問題。8月19日，發(fā)表在Nature Biotechnology上的一篇論文中，來自加州大學舊金山分校等機構的科學家們獲得了一項重要發(fā)現(xiàn)。研究證實，成熟細胞向iPSC轉化的過程會使線粒體中的DNA發(fā)生突變，而這些突變之后會觸發(fā)免疫反應，導致小鼠和人類排斥iPSC。
“在再生醫(yī)學領域，線粒體的作用很大程度上被忽視了，但我們實驗室的早期研究表明，線粒體可能會影響干細胞移植的結果。因此，我們認為，了解線粒體的作用很重要，它能夠幫助我們可靠的控制工程細胞的質量，確保被移植到患者體內的干細胞產(chǎn)品不產(chǎn)生排斥反應。”論文共同一作Tobias Deuse博士解釋道。
線粒體通常被稱為細胞的動力工廠，負責為幾乎所有生物過程提供能量。擁有自己的基因組使得該細胞器“身份”更加特別。與位于細胞核內的基因組（包含超過20,000個蛋白質編碼基因以及30億個DNA堿基）不同，線粒體基因組僅包含13種編碼蛋白質的基因，以及不到17,000個堿基。然而，在能量需求非常高的組織中，微小的線粒體基因組為細胞的總蛋白含量貢獻了“驚人的力量”。
舉例來說，在“工作量巨大”的心肌細胞中，多達三分之一產(chǎn)生蛋白質的mRNA起源于線粒體。這意味著，單個線粒體的突變負擔可能非常大；最終可能會產(chǎn)生數(shù)千種引發(fā)免疫反應的蛋白質。
為了證明這樣的線粒體突變能夠觸發(fā)免疫反應，領導該研究的Sonja Schrepfer教授及其團隊創(chuàng)造了同時攜帶核DNA（來自一種小鼠品系）和線粒體DNA（來自另一種小鼠品系）的雜合干細胞。他們將這些干細胞移植到了具有相同核DNA，但線粒體DNA不同（在兩個蛋白質編碼基因中有一個堿基不同）的小鼠中。
移植幾天后，研究人員從小鼠中收集了免疫細胞，并將這些細胞暴露于各種線粒體蛋白片段中。結果顯示，唯一觸發(fā)免疫反應的蛋白質由兩個“外來”線粒體基因所產(chǎn)生。
雖然類似的實驗不能在人類身上進行，但科學家們想出了一個聰明的解決辦法。他們招募了肝 臟和腎 臟移植患者，利用供體和受體線粒體DNA天然存在的序列差異設計了相關實驗。與在小鼠實驗中一樣，研究人員從每個移植受體中分離出了免疫細胞，并將這些細胞暴露于線粒體蛋白片段中。結果與小鼠研究一致，受體的免疫細胞只會被來自器官供體的“外來”線粒體蛋白質觸發(fā)。
“在小鼠和人類中，即使一個線粒體突變也足以產(chǎn)生可識別的免疫反應。”Schrepfer教授說。
基于以上發(fā)現(xiàn)，科學家們接著確認，是否來源于iPSC的細胞會與肝 臟和腎 臟細胞一樣，會因線粒體表達了不同的蛋白質而觸發(fā)機體的免疫排斥。
結果證明，iPSC的轉化過程具有高度的誘變性，導致了許多新的能激活免疫反應的線粒體突變。
事實上，在正常生理條件下，線粒體DNA的突變率就比細胞核DNA高10-20倍（與細胞核不同，線粒體缺乏修復DNA的分子機制），而將成熟細胞轉化為干細胞（即產(chǎn)生iPSC）是一個艱難的過程，因此，預計突變率會同樣高或更高。
“在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)iPSC的時間越長，引入新突變的可能性就越大，或者，已存在的罕見突變會被放大，這就會使得來源于iPSC 的細胞在移植后更容易被排斥。由于在iPSC生產(chǎn)過程中很容易引入突變，因此在移植前篩查用于治療的iPSC和干細胞產(chǎn)品的線粒體突變至關重要。”Shrepfer教授說。
不過，值得一提的是，研究團隊強調，iPSC移植并非注定失敗，他們之前發(fā)現(xiàn)了一種使iPSC對免疫系統(tǒng)“隱形”的方法——這種技術可以確保iPSC和其它攜帶線粒體突變的干細胞不會被排斥（今年2月，Deuse博士和Schrepfer教授利用基因魔剪CRISPR技術創(chuàng)造了首個功能上對免疫系統(tǒng)隱形的多能干細胞。這被認為是生物工程領域的一項壯舉。在實驗室研究中，這類多能干細胞阻止了排斥反應。）。
總結來說，科學家們認為，這些發(fā)現(xiàn)可能會對移植領域產(chǎn)生重大影響，推動iPSC技術顛覆再生醫(yī)學的進程。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
