近年來，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，改善各種疾病等方面取得了較大發(fā)展。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑包括活菌體、死菌體、菌體成分、代謝物以及生長促進(jìn)物質(zhì)，可分為益生菌、益生元和合生元三部分。

       近年來，易于生產(chǎn)、普及的腸道微生態(tài)制劑對2型糖尿病（T2DM）的預(yù)防成為研究熱點(diǎn)。 T2DM以高血糖為主要臨床表現(xiàn)，起病緩慢且病情逐年加重，并發(fā)癥較多。微生態(tài)制劑為腸道益生菌或?yàn)橐嫔峁I養(yǎng)物質(zhì)，有利于有益菌的生長繁殖占據(jù)腸道黏膜表面，從而使有害菌失去定植位置，保護(hù)腸道黏膜不受有害菌損害。微生態(tài)制劑可幫助維持腸道微生態(tài)平衡和完整性，保證正常的代謝功能，形成良性循環(huán)。研究表明，腸道菌群結(jié)構(gòu)與T2DM 易感性相關(guān)，健康人群與T2DM 人群的腸道微生態(tài)環(huán)境差異顯著，腸道微生態(tài)制劑可通過調(diào)節(jié)腸道微生物的組成結(jié)構(gòu)，使其更接近健康人群腸道微生物結(jié)構(gòu)，從而起到預(yù)防T2DM 的作用。腸道菌群與T2DM 發(fā)病機(jī)制相關(guān)的理論包括能量代謝、腸道黏膜屏障和炎癥等。

       能量代謝

       人類不能消化低聚糖，但健康腸道微生態(tài)環(huán)境中的擬桿菌、雙歧桿菌和腸桿菌等腸道菌群能夠?qū)⒗w維素和膽固醇分解為短鏈脂肪酸(SCFA) 和膽汁酸。SCFA 的能量同時(shí)影響腸道菌群及其宿主，并由此影響宿主外周組織的胰島素敏感性。研究表明，SCFA 可降低體重，增強(qiáng)外周組織對脂肪酸的利用率，從而提高外周組織的胰島素敏感性。SCFA中的丁酸鹽為結(jié)腸細(xì)胞提供能量，同時(shí)SCFA 也為腸道菌群提供能量，健康的腸道環(huán)境中有足量的纖維素作為底物供菌群發(fā)酵產(chǎn)生SCFA，可供發(fā)酵的纖維素不足會導(dǎo)致腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生的SCFA 不足，不能為腸道微生物提供充足能量，使微生物發(fā)酵活力降低，產(chǎn)物減少，此時(shí)，腸道微生物會將腸道中的膳食氨基酸、內(nèi)源蛋白質(zhì)以及膳食脂肪作為發(fā)酵底物用于維持SCFA 濃度，而該發(fā)酵過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物( 如異丁酸、2-甲基丁酸、異戊酸) 參與機(jī)體胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展。因此，膳食中提供充足的膳食纖維素供腸道菌群發(fā)酵，有助于維持腸道益生菌活性并預(yù)防T2DM。膽汁酸參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)過程，并提高胰島素敏感性，膽固醇發(fā)酵產(chǎn)生的膽汁酸可加快脂肪組織的代謝。此外，膽汁酸還可通過直接激活胰島素細(xì)胞表面的G 蛋白膽汁酸偶聯(lián)受體5，調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽( glucagon-like peptide，GLP) -1 的分泌，進(jìn)而增加胰島素的合成和分泌。瘦素由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，在糖代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起重要作用，可促進(jìn)GLP-1 分泌。低聚糖等益生元的應(yīng)用可促進(jìn)近端結(jié)腸GLP-1 和GLP-2 的合成，并可促進(jìn)空腸和結(jié)腸中產(chǎn)生GLP-1、GLP-2 的內(nèi)分泌細(xì)胞的增殖。腸道菌群及其產(chǎn)物可通過能量代謝途徑影響宿主的胰島素敏感性，因此，使用益生元調(diào)節(jié)腸道菌群并提高瘦素和胰島素的敏感性，對治療肥胖、預(yù)防T2DM 有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

       腸道黏膜屏障功能

       研究表明，腸道菌群可影響腸道黏膜的屏障功能。宿主體內(nèi)的腸肝循環(huán)能夠?qū)⒛懼徂D(zhuǎn)化，其中腸道菌群是該循環(huán)中的重要環(huán)節(jié)之一，膽汁酸與寄生物或其他異質(zhì)物結(jié)合成為結(jié)合膽汁酸，腸道菌群可將結(jié)合膽汁酸水解，水解后釋放出游離膽汁酸。膽汁酸可刺激胃腸蠕動、緩解便秘，刺激胃腸激素分泌促進(jìn)消化，降低腸道pH 值，促進(jìn)鈣、鐵等的吸收并抑制有害菌的生長，防止腸道菌群移位。當(dāng)腸道菌群失衡時(shí)，膽汁酸轉(zhuǎn)換受阻，腸壁長時(shí)間接觸膽汁酸易發(fā)生慢性腹瀉并增加直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，低水平的脫氧膽酸能夠使結(jié)腸上皮的通透性增加，腸道組織對細(xì)菌的吸收增加，而對膽汁的吸收降低，當(dāng)大量未被吸收的膽汁進(jìn)入結(jié)腸時(shí)，高濃度的膽汁酸會抑制腸道益生菌的生長繁殖，使腸道菌群失調(diào)狀況更加嚴(yán)重，而微生態(tài)制劑的使用可通過改善腸道黏膜屏障使該動態(tài)平衡更加穩(wěn)定。

       微生態(tài)制劑可提高腸道有益菌的比例，并附著于腸道黏膜上，拮抗有害菌群。腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)物SCFA 和膽汁酸也在腸道黏膜屏障中發(fā)揮重要作用，防止有害菌侵襲和移位。當(dāng)腸道黏膜的屏障功能發(fā)生障礙時(shí)，增加的腸道上皮細(xì)胞通透性將有利于更多脂多糖直接進(jìn)入血液，導(dǎo)致脂多糖血癥，通過Toll 樣受體4 /CD14 等炎癥通路誘導(dǎo)胰島素抵抗。

       SCFA 可參與調(diào)節(jié)腸道pH 值，當(dāng)pH 值適宜時(shí)，腸道環(huán)境可促進(jìn)益生菌的繁殖，并抑制有害微生物的定植，同時(shí)，SCFA 是腸道細(xì)胞的重要能源物質(zhì)，對腸道細(xì)胞有營養(yǎng)作用。此外，丁酸鹽通過影響中性粒細(xì)胞的功能及轉(zhuǎn)移，抑制血管細(xì)胞炎癥因子，使結(jié)腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白的表達(dá)水平升高，并降低結(jié)腸上皮細(xì)胞通透性，提高免疫力，降低有害物質(zhì)的吸收。

       慢性炎癥的進(jìn)展

       炎癥反應(yīng)可通過多種通路促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡，胰島β細(xì)胞的減少使胰島功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致胰島素分泌相對不足，血糖升高。在炎癥反應(yīng)發(fā)生過程中，脂多糖至關(guān)重要，當(dāng)菌群失調(diào)時(shí)，腸道中產(chǎn)生脂多糖的格蘭陰性菌比例增加，有益菌比例降低，腸道黏膜通透性增加，導(dǎo)致更多的脂多糖產(chǎn)生，并通過腸道黏膜吸收入血液。腸道微生態(tài)制劑可減輕慢性炎癥主要體現(xiàn)在兩方面：①增加腸道有益菌的比例，減少有害菌在腸道黏膜表面的定植。研究發(fā)現(xiàn)，生姜產(chǎn)生的納米顆粒中的miRNA 可影響腸道菌群，乳酸菌和擬桿菌增多，梭菌減少。乳桿菌可產(chǎn)生芳香烴受體配體，促使腸道分泌黏液，將腸上皮與細(xì)菌隔離，從而減輕腸道炎癥；②腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)物的影響。研究報(bào)道，丁酸鹽可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子，從而影響腸道炎癥的進(jìn)程，增加腸道細(xì)胞的抗炎能力；腸道菌群中羅伊乳桿菌能夠?qū)⑸彼徂D(zhuǎn)化為吲哚甲酸，刺激芳香烴受體表達(dá)，起到降低炎癥反應(yīng)的作用。腸道微生態(tài)破壞時(shí)，結(jié)合膽汁酸的吸收降低，在腸道中的濃度升高，過高濃度使膽汁酸抗炎作用損害，同時(shí)促進(jìn)炎癥的發(fā)生，而維持腸道微生態(tài)平衡可減輕慢性炎癥，從而降低宿主發(fā)生胰島素抵抗并進(jìn)展為T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)。

       隨著我國T2DM 發(fā)病率逐年增加以及人們相關(guān)知識水平的提升，針對T2DM 預(yù)防和治療的保健產(chǎn)品市場也迅速擴(kuò)大。微生態(tài)制劑作為新一代保健品，在我國的發(fā)展時(shí)間較短，目前用于T2DM 預(yù)防最常見的益生菌是乳桿菌和雙歧桿菌，最常用的益生元是低聚木糖、低聚果糖、低聚異麥芽糖、菊粉、水蘇糖以及低聚半乳糖等。產(chǎn)品形態(tài)分為食品和膳食補(bǔ)充劑兩大類，相關(guān)食品主要為奶制品，包括液態(tài)奶和酸奶產(chǎn)品。國內(nèi)添加益生菌和益生元的奶制品種類日趨豐富，但對于多種菌種混合的產(chǎn)品，大多未標(biāo)明所含各類益生菌的活性及含量，目前微生物檢測技術(shù)不能實(shí)現(xiàn)各個(gè)菌種的活菌數(shù)檢測，監(jiān)管及企業(yè)無法執(zhí)行和實(shí)施，產(chǎn)品質(zhì)量主要由產(chǎn)品制造商掌握，缺乏規(guī)范性。益生菌和益生元膳食補(bǔ)充劑以膠囊、粉劑、片劑、口服液為主，添加活性益生菌、奶制品、低聚果糖以及其他生物活性物質(zhì)，其活性益生菌含量標(biāo)準(zhǔn)為1 ×106 CFU。此外，隨著腸道微生態(tài)研究的不斷深入，微生態(tài)制劑的新產(chǎn)品也不斷出現(xiàn)，如生姜產(chǎn)生的納米顆粒中所含的微 RNA( microRNA，miRNA)可影響腸道菌群， 使乳酸菌和擬桿菌增多，梭菌減少。

       參考資料

       [1].中國消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用專家共識(2016版)[J].中華臨床感染病雜志,2016,9(03):193-206.

       [2]韓芳,金小玲,劉曄,李曉迪,高曉莉.微生態(tài)制劑在2型糖尿病預(yù)防中的應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)綜述,2021,27(01):153-157.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證