記者 |謝欣
從古代波斯王后阿托莎讓奴隸切掉自己患癌的乳房的那一刻起，人類與癌癥——這一令人談之色變疾病的斗爭開始被正式載入歷史。
而直到20世紀中期，外科手術一直在癌癥治療中占據著統(tǒng)治地位，但在隨后的幾十年里，針對癌癥的治療技術突飛猛進，從化學小分子藥物（化療）、單克隆抗體到抗體偶聯藥、雙特異性抗體，再加上放療、微球等新型器械技術，可謂百花齊放。
但是，在普遍情況下，癌癥依然是一種“不可治愈”的疾病，其本質是失控的腫瘤細胞過度生長，而早在四十多年前，便有一批科學家與企業(yè)將目光投向細胞療法。
細胞療法治療腫瘤的主要思路是利用人體自身的免疫效應細胞殺死腫瘤細胞，但是，腫瘤的發(fā)生和進展實際上也已經意味著患者自體存在的免疫效應細胞已經不足以鑒別和清除腫瘤細胞。
在經歷了幾十年的探索后，目前在針對腫瘤的細胞治療上已經有一項成熟的技術走向市場，即CAR-T細胞療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）。T細胞是人體天然的免疫效應細胞，可以清除非自我的細胞包括感染和腫瘤細胞。CAR-T細胞技術即人為地組建有特異殺傷活性的T細胞，先取出患者自身的T細胞，通過導入能編碼識別腫瘤特異抗原的受體基因和幫助T細胞激活的各基因片段，形成了CAR-T細胞。這樣的CAR-T細胞既攜帶了識別腫瘤的導航頭又增強了殺傷腫瘤的彈藥庫。
尤為重要的是，這些被改造后的T細胞還會在體外進行擴增培養(yǎng)，由原來的“常規(guī)武器”變成“超級武器”，隨后回輸到患者體內，一旦遇見表達對應抗原的腫瘤細胞，便會被激活并再擴增，發(fā)揮其極大的特異殺傷力，致腫瘤于死地。
簡單來說，將人體內的“武器”T細胞取出后，將其變成“超級武器”并裝上精確制導，然后通過CAR這個運載工具把它回輸到患者體內，剿滅腫瘤細胞。
目前，全球已有5款CAR-T細胞療法獲批上市，分別為諾華的Kymriah、吉利德旗下凱特的Yescarta和Tecartus、百時美施貴寶旗下Juno的Breyanzi、以及百時美施貴寶/藍鳥的Abecma。
而在國內目前上沒有一款CAR-T細胞療法獲批上市，但已有接近百家企業(yè)布局，其中進度最快的復星凱特、藥明巨諾的兩款CAR-T細胞療法已經向國家藥監(jiān)局提交了上市申請。傳奇生物的CAR-T細胞療法則由其海外合作伙伴楊森已完成向美國食藥監(jiān)局滾動遞交生物制劑許可申請（BLA）。
在CAR-T細胞療法逐步成熟之后，業(yè)界開始將目光投向記憶樣（memery-like）NK細胞療法，包括與CAR-T細胞療法類似的CAR-NK細胞療法。NK細胞和T細胞具有非常相似的殺傷機制，但它們在檢測危險的方式上有很大的不同。一般認為，NK細胞治療的一個優(yōu)勢在于其不會引起細胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主?。═細胞治療常見副作用）。
但是不容忽視的是，和CAR-T細胞療法相比，CAR-NK細胞療法還處于相對早期研發(fā)階段，從全球看，目前即使是進入臨床階段的CAR-NK細胞療法也大多還處于臨床一期，少量進入到了臨床二期階段。也就是說，其安全性、有效性等依然有待檢驗。
以CAR-T細胞療法為例，其一方面確實表現出了良好的療效，大部分CAR-T細胞療法能夠達到8成以上、甚至9成的效應率，有部分患者可以達到完全緩解（即完全消除腫瘤），如美國的兒童白血病患者Emily Whitehead, 在經Kymriah治療后9年無腫瘤生存，已經是一個完全健康的少女了。
但CAR-T細胞療法和CAR-NK細胞療法的短板也是顯而易見的，目前絕大多數細胞療法都只在血液腫瘤（如淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤）中顯示出療效，但對于在癌癥中占了絕大部分的實體瘤（如肺癌、胃癌、肝癌等）卻遲遲無法突破。
此外，由于腫瘤細胞療法依靠的是強勁的免疫反應，各種副作用也相繼伴隨，主要包括細胞因子風暴（CRS）和神經**。雖然已有激素和IL-6受體拮抗劑托珠單抗被證實可以很好的控制這些副作用，但這依然對臨床操作的醫(yī)生提出了很高要求。
最為關鍵的是，以CAR-T為代表的細胞療法有著極其嚴苛的制備流程，工藝和質控對于細胞治療產品意味著生命。
依然以CAR-T制備為例，其流程是先在醫(yī)院對合適的患者進行白細胞單采血，血樣經過冷鏈運輸后，在規(guī)定的時限內送到合格的GMP（《藥品生產質量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practices ）生產基地；在GMP生產基地完成T細胞擴增等一系列技術程序后，由原液配制成制劑后進入超低溫冷凍狀態(tài)；隨后經過QC檢驗合格，QA審核生產過程和批記錄符合要求后，批準放行，采用超低溫運輸模式送達至醫(yī)療中心；在醫(yī)院實施回輸治療，并且密切監(jiān)控患者身體狀態(tài)。
由于目前主流的細胞治療實際上是一種定制化的治療方式，原料即患者自體T細胞或者NK細胞，每個患者都是一個單獨生產批次，而癌癥末線病人可能只有一次制備和治療機會，成功率要求非常高。并且必須在符合GMP的生產條件下，實現連續(xù)規(guī)范的生產；同時對每批次產品進行嚴格的質量檢測；實現從單采到回輸的全流程可追溯和可確認。
作為1對1的個人定制產品，CAR-T為代表的細胞治療方式有著高昂的研發(fā)、質量管理和生產成本。以現有的工藝和質量控制標準，降低成本不是一件容易的事。任何一個生產環(huán)節(jié)的工藝和質控發(fā)生改變，都有可能影響到產品的最終質量。只有嚴謹的生產工藝和嚴格的質量控制，才能夠最大限度地保證臨床的安全和療效，以及較短的產品制備周期、較高的制備成功率。而這些，恰恰是一些“作坊式”的所謂生物科技公司完全無法達到的地方。
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