0 1.

       肺結核病

       肺結核?。ㄋ追Q“癆病”、“肺癆”）是一種古老的疾病，它是由結核分枝桿菌（M.tuberculosis）侵入肺部引起的感染。結核分枝桿菌主要侵襲肺部（占80%），其他部位如，頸淋巴、腦膜、腹膜、腸、皮膚、骨骼也可發(fā)生繼發(fā)感染。該病主要經呼吸道傳播，傳染源是排菌的肺結核患者。肺結核病全球廣泛分布，曾經是嚴重影響人類生命健康的一種傳染病。雖然經過幾個世紀的努力該病逐漸得到控制，但近年來由于多種因素的影響，肺結核病變得日趨嚴重。

       結核分枝桿菌（M.tuberculosis），俗稱結核桿菌（Tubercle Bacillus）是引起結核病的病原體。1882年由德國細菌學家郭霍（Robert Koch）發(fā)現并證明為人類結核病的病原菌。該菌可侵犯全身各器官，但以引起肺結核最多見。結核分枝桿菌是專性需氧的一類細菌，抗酸染色陽性。無鞭毛，有菌毛，有微莢膜但不形成芽孢，其細菌壁既沒有革蘭陽性菌的磷壁酸，也沒有革蘭陰性菌的脂多糖。

       耐多藥結核病（MDR-TB）是指結核分枝桿菌至少同時對異煙肼、利福平耐藥的結核病。耐藥菌株的形成是造成耐多藥結核病和化學藥物治療失敗的主要原因，耐藥越多，失敗越多，病死率越高。分子生物學研究已經發(fā)現耐藥性的產生與菌株染色體上某些基因發(fā)生突變有關。由于治療不充分而刺激結核分枝桿菌發(fā)生耐藥性（即獲得性耐多藥），隨后耐多藥結核分枝桿菌在人群中傳播，發(fā)生耐多藥結核分枝桿菌感染，形成原發(fā)性耐多藥結核病。此外，某些患者人群，如AIDS患者、年老體弱、免疫功能低下者、繼發(fā)免疫缺陷患者（白血病、再生障礙性貧血、結締組織病、粒細胞減少、溶血性貧血等），長期使用激素或其他免疫抑制劑的患者，以上因素促進了結核病的進展惡化，易播散，不易局限化，常累及多器官、多部位，治療反應差，易發(fā)耐多藥結核病^[1]。

       PART

       0 2.

       流行病學^[2]

       肺結核病是青年人容易發(fā)生的一種慢性和緩發(fā)的傳染病。一年四季都可以發(fā)病，15歲到35歲的青少年是結核病的高發(fā)年齡。潛伏期4～8周。2020年10月14日，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了《2020年全球結核病報告》。

       據WHO估算，全球結核潛伏感染人群接近20億。2019年，全球新發(fā)結核病患者約996萬，近幾年基本維持在同一水平。全球結核病發(fā)病率為130/10萬，各國結核病負擔差異較大，發(fā)病率分布在低于5/10萬到部分國家高于500/10萬之間。成年男性患者占全部新發(fā)患者的56.0%，小于15歲的兒童患者和結核菌/艾滋病病毒感染者分別占新發(fā)患者的12.0%和8.2%。30個結核病高負擔國家的新發(fā)患者數占全球患者數的86%，中國的估算結核病新發(fā)患者數為83.3萬（2018年86.6萬），估算結核病發(fā)病率為58/10萬（2018年61/10萬），在30個結核病高負擔國家中估算結核病發(fā)病率排第28位。2019年全球估算HIV陰性結核病死亡數約為121萬，死亡率為16/10萬。在全球30個結核病高負擔國家中, 結核病死亡數最高的為印度（43.6萬），最 低的為萊索托（0.1萬），結核病死亡率最高的為中非共和國（98/10萬）。中國的結核病死亡數估算為3.1萬，結核病死亡率為2.2/10萬，結核病死亡率首次降至30個高負擔國家的末位。

       2019年全球新發(fā)的結核病患者中，約有3.3%的新患者和18%的復治患者對利福平耐藥。全球估算利福平耐藥結核病患者數約46.5萬，其中耐多藥結核病約占78%。在全球30個耐多藥結核病高負擔國家中，根據估算結核病發(fā)病數計算的利福平耐藥結核病患者數最多的為印度（12.4萬，占全球27%）、中國（6.5萬，占全球14%）和俄羅斯（3.9萬，占全球8%）。結核病仍是全球前10位死因之一，同時自2007年以來一直位居單一傳染性疾病死因之首。

       PART

       03.

       耐多藥肺結核?。∕DR-TB）全球批準藥物

       根據藥渡數據調研，以適應癥 “抗肺結核/結核分歧桿菌感染”進行檢索，可以發(fā)現共有31個藥物獲批上市，另外還有8個復方藥物獲批。其中，用于耐多藥結核病治療的藥物僅有Pretomanid、德拉馬尼、富馬酸貝達喹啉、利福布汀，具體詳情如下表：

       因為部分數據歷史久遠，無法核查。更多詳情，請參考藥渡數據。

       耐多藥肺結核病上市藥物靶點格局（藥渡數據）

       01 Pretomanid（PA-824）

       2019年08月14日，美國FDA批準由非盈利組織-全球結核病藥物開發(fā)聯盟（TB Alliance）開發(fā)的Pretomanid上市，與貝達喹啉（Bedaquiline）和利奈唑胺（Linezolid）聯用，用于耐藥肺結核（TB）患者的治療。Pretomanid通過抑制分枝菌酸生物合成殺死復制的結核分枝桿菌，從而阻止細胞壁的產生。2020年07月31日，該藥獲得歐洲藥品管理局EMA批準用于耐多藥肺結核的治療（商品名Dovprela）。

       2018年10月31日，由上海復星星泰醫(yī)藥科技有限公司和上海復星醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展有限公司在中國大陸開展臨床I期試驗（CTR20181897），用于治療結核分枝桿菌感染。2020年01月16，非盈利藥物研發(fā)組織TB Alliance宣布授予上海復星醫(yī)藥（集團）股份有限公司全資子公司沈陽紅旗制藥有限公司在中國境內銷售結核病藥物Pretomanid的許可[3]。

       III期臨床研究Nix-TB（NCT02333799）試驗納入了109例XDR-TB、藥物不耐受或治療失敗的MDR-TB患者。數據顯示，接受BPaL方案（Pretomanid+貝達喹啉+利奈唑胺）治療6個月后89.9%患者獲得良好結局，且不論結核病類型、HIV感染狀態(tài)和利奈唑胺用藥方案如何，結果均一致[4]。

       02 德拉馬尼（Delamanid）

       德拉馬尼是由Otsuka Holdings Co Ltd研發(fā)的是一種分枝菌酸合成酶抑制劑。2014年04月27日，該藥獲得歐洲藥品管理局EMA批準用于耐多藥肺結核的治療（商品名Deltyba）。2014年07月04日，該藥獲得日本醫(yī)藥品與醫(yī)療器械局PMDA批準用于肺結核病的治療。2018年03月12日，德拉馬尼片獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA批準在因耐藥或耐受性原因而無法組成有效治療方案的指征下，本品可作為聯合治療方案的一部分，用于成人耐多藥肺結核（MDR-TB）患者的治療（商品名德爾巴）。

       2008年4月，大冢在日本、中國、韓國、菲律賓、埃及、愛沙尼亞和拉脫維亞的耐多藥結核病患者（n=481）中啟動了一項II期臨床試驗（NCT00685360）。在總共481名登記受試者中，使用德拉馬尼100 mg bid聯合最 佳背景治療的受試者兩個月后痰培養(yǎng)轉化率（SCC）增加53%。數據顯示，100和200 mg bid組分別有45.4%和41.9%的受試者達到SCC，而安慰劑組有29.6%的受試者達到SCC。在第5周結束時，100和200 mg bid組分別有24%和23%的受試者達到SCC，而安慰劑組為13%。

       03 富馬酸貝達喹啉（Bedaquiline Fumarate）

       富馬酸貝達喹啉是由強生公司研發(fā)的一種ATP合成酶抑制劑。2012年12月28日，該藥獲得美國食品藥品管理局FDA批準（商品名Sirturo）用于結核分枝桿菌感染的治療。2014年03月05日，該藥獲得歐洲藥品管理局EMA批準（商品名Sirturo）用于耐多藥肺結核的治療。2016年11月23日，該藥獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA批準（商品名斯耐瑞）用于耐多藥肺結核的治療。

       在新診斷痰涂片陽性肺結核耐藥患者中進行的一項安慰劑對照、雙盲、隨機試驗中，所有患者聯合使用5種其他抗分枝桿菌藥物（例如，乙硫異煙肼、卡那霉素、吡嗪酰胺、氧氟沙星和環(huán)絲氨酸/特立齊酮或其他備選）治療MDR-TB共18～24個月或首次確認陰性培養(yǎng)后至少12個月。在這項試驗中，與安慰劑組相比，貝達喹啉治療組在第24周痰培養(yǎng)轉陰時間減少且痰培養(yǎng)轉陰率增加。貝達喹啉治療組的痰培養(yǎng)轉陰中位時間為83天，安慰劑組為125天。

       04 利福布?。≧ifabutin）

       利福布汀是由輝瑞制藥有限公司研發(fā)的是一種RNA聚合酶抑制劑。利福布汀是一種半合成利福霉素類藥物，與利福平有相似的結構和活性，除具有抗革蘭氏陰性和陽性菌的作用外，還有抗結核桿菌和鳥分校桿菌（M.avium）的活性。1992年12月23日被美國FDA首次批準用于治療胞內分枝桿菌感染，商品名“Mycobutin”。2014年02月24日，FDA批準其用于治療耐多藥肺結核，商品名“Rifabutin”。2007年12月28日，中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA批準四川明欣藥業(yè)有限責任公司的利福布汀膠囊用于AIDS病人鳥分枝桿菌感染綜合征、肺炎、慢性抗藥性肺結核的治療。

       利福布汀膠囊不能用于活動性肺結核患者鳥-胞內分枝桿菌復合體感染的預防?；顒有苑谓Y核病人單獨服用利福布汀有可能導致肺結核發(fā)展成為對利福布汀和利福平都具有耐藥性。

       05 其他臨床II期在研藥物

       WX-081

       WX-081是由辰欣藥業(yè)股份有限公司研發(fā)的是一種ATP合酶復合體抑制劑。該藥為中國化藥一類。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療肺結核和耐多藥肺結核。2017年04月11日，由辰欣藥業(yè)股份有限公司向中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA提交IND申請，用于治療結核分枝桿菌感染。

       WX-081國內臨床進展 (數據來源：藥渡數據)

       吡法齊明（Pyrifazimine）

       吡法齊明是由北京協(xié)和藥廠和中國醫(yī)學科學院藥物研究所研發(fā)的是一種小分子藥物，該藥為中國化藥一類。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療肺結核。

       吡法齊明國內臨床進展 (數據來源：藥渡數據)

       Efesovir

       Efesovir是由The Scientific Center For Anti-Infectious Drugs研發(fā)的是一種治療結核分枝桿菌感染藥物。2015年09月01日，該藥獲得哈薩克斯坦批準其上市用于治療結核分枝桿菌感染。2013年12月01日，由Scientific Center For Anti-Infectious Drugs, Kazakhstan在哈薩克斯坦和吉爾吉斯斯坦開展臨床III期試驗（NCT02607449），用于治療耐多藥肺結核。

       Tuberculosis vaccine (Archivel Farma)

       Tuberculosis vaccine (Archivel Farma)是由西班牙公司Archivel Farma研發(fā)的一種預防性病****。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床II期，用于預防肺結核、新型冠狀病毒肺炎和耐多藥肺結核。2021年09月01日，由Archivel Farma Sl在印度開展臨床II期試驗（NCT04919239），用于治療肺結核。2020年03月18日，由Archivel Farma Sl在烏克蘭開展臨床II期試驗（NCT02711735），用于治療耐多藥肺結核。

       PART

       04.

       小結

       耐多藥肺結核?。∕DR-TB）的病因是多方面的，由于過去結核病的治療與管理以及患者自身情況的不同造成不同國家或地區(qū)的MDR-TB患病率和發(fā)病率有較大的不同。MDR-TB 高患病率和發(fā)病率的國家面臨著非常嚴峻的形勢，DOTS策略是預防耐多藥結核病發(fā)生的最有效措施。即，①政府對結核病規(guī)劃的承諾；②利用痰涂片顯微鏡檢查發(fā)現傳染性肺結核患者；③在正確的管理下提供短程化療；④建立正規(guī)的抗結核藥物供應系統(tǒng)；⑤建立和維持結核病監(jiān)測評價監(jiān)督系統(tǒng)。DOTS策略的實施能夠大量、直接地發(fā)現傳染源，幫助患者嚴格遵從醫(yī)囑，按規(guī)定療程用藥，及時處理藥物的不良反應，降低治療費用，提高疾病的轉歸率，有效地減少MDR-TB的產生。

       在已上市的四款耐多藥肺結核?。∕DR-TB）藥物中，目前僅有富馬酸貝達喹啉有國內ANDA申請（北京福元醫(yī)藥股份有限公司，CYHS2000373，2020-06-02承辦），目前還處于審評審批階段。我國基礎人群較大，肺結核病與耐多藥肺結核病患者人數還處于高負擔階段，更多更新的治療肺結核病與耐多藥肺結核藥物的開發(fā)不但能夠滿足臨床治療的需要，還能能夠促使企業(yè)不斷創(chuàng)新，取得更大的利潤。

       參考文獻：

       [1] 石云芳，張燕霞，李海榮。耐多藥結核病病因探討[J]。中華實驗和臨床感染病雜志，2010，4（3）：348-349.

       [2]中國疾控中心結控中心。

       [3] TB Alliance Announces Partnership with Hongqi Pharma to Commercialize New Therapy for Highly Drug-Resistant Forms of TB in China.https://www.tballiance.org/news/tb-alliance-announces-partnership-hongqi-pharma-commercialize-new-therapy-highly-drug-resistant.

       [4]劉盛盛，唐神結?？菇Y核新藥普托馬尼的研究進展[J]。中華醫(yī)學雜志，2020,100（26）：2071-2074.