目前，臨床上主要采用手術(shù)縫合線/釘?shù)确椒▉矸忾]創(chuàng)傷和手術(shù)切口，以達(dá)到止血、封閉創(chuàng)口、提供抗菌屏障和促進(jìn)組織愈合的目的。但縫合可能會造成脆弱組織損壞，增加細(xì)菌感染的風(fēng)險，費(fèi)時且存在較高的技術(shù)敏感性。醫(yī)用組織粘合劑具有操作簡便、無創(chuàng)粘合、即時密封和止血、有效縮短手術(shù)時間等顯著優(yōu)勢獲得了醫(yī)療領(lǐng)域的廣泛關(guān)注，并逐漸成為傳統(tǒng)手術(shù)縫合線的有效輔助或替代手段。理想的醫(yī)用組織粘合劑原材料一般具備優(yōu)秀的生物相容性、生物可降解性、良好的機(jī)械強(qiáng)度和粘合力等性能，并滿足以下要求：（1）安全無毒，具有良好的生物相容性，不引起過敏或毒 性反應(yīng)；（2）具有良好粘合性，可以在生理條件下迅速粘合組織，實現(xiàn)創(chuàng)口的及時封閉和止血；（3）良好的生物可降解性，適宜的生物降解速率，降解產(chǎn)物無毒副作用；（4）在生理條件下，具有良好的機(jī)械性能；（5）操作簡便，存儲方便；（6）價格低廉，易于生產(chǎn)。

       根據(jù)原材料的主要成分來源不同，可以將醫(yī)用組織粘合劑分為天然材料和人工合成材料兩大類。天然材料的醫(yī)用組織粘合劑通常具備優(yōu)異的生物相容性和生物可降解性，但其原料價格比較昂貴、儲存不易、自身機(jī)械強(qiáng)度和粘合強(qiáng)度不高，并且存在潛在的促炎性和免疫原性，一定程度上限制了它們的廣泛使用。纖維蛋白類組織粘合劑是目前臨床應(yīng)用最廣泛的天然材料組織粘合劑，其可以在實現(xiàn)纖維蛋白原到纖維蛋白凝塊轉(zhuǎn)化的同時與組織交聯(lián)進(jìn)而達(dá)到粘合止血的效果。纖維蛋白類粘合劑生物可降解性及生物相容性較強(qiáng)，因此通常不會引發(fā)炎癥反應(yīng)，但其機(jī)械強(qiáng)度較差、粘合力較小，在實際臨床使用中易受限。同時，因為其特殊來源，纖維蛋白類粘合劑還存在著傳播疾病的潛在風(fēng)險。目前，纖維蛋白類粘合劑大多應(yīng)用于整形手術(shù)、皮膚移植、耳鼻喉、頭頸部、肺氣漏等手術(shù)中。

       人工合成材料制備的醫(yī)用組織粘合劑一般具有高度可控性，可以根據(jù)應(yīng)用場合精準(zhǔn)調(diào)控其機(jī)械強(qiáng)度、粘合強(qiáng)度和降解速率以達(dá)到最 佳的粘合效果。人工合成材料粘合劑比天然材料粘合劑具有更強(qiáng)的力學(xué)性能，但通常因為缺乏細(xì)胞感知和結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致它們的生物相容性較差，而且還可能存在細(xì)胞毒 性、慢性炎癥、在體內(nèi)難以降解等問題。氰基丙烯酸酯類組織粘合劑是目前臨床應(yīng)用最廣泛的人工合成材料組織粘合劑，其聚合速度快、粘合力強(qiáng)，化學(xué)結(jié)構(gòu)中的-CN 和-COOK 兩個極性基團(tuán)作為主要的反應(yīng)活性來源可與組織中的氨基形成共價鍵進(jìn)而達(dá)到組織粘合目的。氰基丙烯酸酯類組織粘合劑現(xiàn)階段主要用在胸外科、胃腸外科、神經(jīng)外科、心血管外科和眼科手術(shù)中，但是氰基丙烯酸酯類粘合劑仍有不足，首先水分子的存在會引起粘合劑材料固化，因此在有大量體液存在的條件下，此類粘合劑的粘合力幾乎會完全消失；其次，氰基丙烯酸酯的聚合反應(yīng)是放熱反應(yīng)，可能對組織產(chǎn)生熱損失甚至留下疤痕；第三，使用氰基丙烯酸酯類粘合劑時會產(chǎn)生甲醛等副產(chǎn)物，由此人們對其細(xì)胞毒 性和阻止毒 性仍有不少擔(dān)憂。

       目前，學(xué)者們開發(fā)了許多組織粘合技術(shù)并制備了相關(guān)組織粘合劑產(chǎn)品，美國 FDA和歐洲CE自20世紀(jì)70年代開始批準(zhǔn)組織粘合劑進(jìn)人臨床使用，獲批準(zhǔn)的組織粘合劑有明膠類、纖維蛋白類、白蛋白類等生物類組織粘合劑和聚乙二醇類、氰基丙烯酸酯類等化學(xué)合成類組織粘合劑，具體如下表所示（來源文獻(xiàn)[1]）。

       組織粘合劑的粘接機(jī)制

       粘合劑在組織上的粘合作用是通過物理及化學(xué)相互作用實現(xiàn)的，物理相互作用包括機(jī)械互鎖、離子作用、氫鍵、靜電作用、疏水作用和擴(kuò)散作用等，而化學(xué)相互作用則是通過與組織表面氨基、硫醇基、羧基等官能團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而實現(xiàn)的。實際粘附過程中，大多數(shù)醫(yī)用組織粘合劑主要是利用化學(xué)交聯(lián)，并結(jié)合其它類型的粘附機(jī)制共同作用從而實現(xiàn)傷口閉合和止血。

       1、化學(xué)作用

       化學(xué)鍵合是醫(yī)用組織粘合劑與組織之間發(fā)生粘附作用的主要作用機(jī)制，粘合劑一旦與基質(zhì)組織表面相接觸，其界面上的分子之間即可以形成多種類型的化學(xué)鍵(例如共價鍵、離子鍵和金屬鍵)，提供強(qiáng)粘合力，常見的界面化學(xué)鍵合包括活性酯 N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）、異氰酸酯和醛基等官能團(tuán)修飾的粘合劑與生物組織表面的伯胺基團(tuán)之間的交聯(lián)反應(yīng)。如氧化硫酸軟骨素中的醛基可與組織上的氨基反應(yīng)生成希夫堿，通過此反應(yīng)原理將硫酸軟骨素引入明膠中可制備注射明膠基水凝膠粘合劑。鄰苯二酚基團(tuán)通過模擬貽貝黏附蛋白中的粘附性氨基酸 3,4-二羥基苯丙氨酸（DOPA）的結(jié)構(gòu)，也具有很高的反應(yīng)活性，大量其改性的醫(yī)用組織粘合劑可以牢固粘附到各類高分子材料、 金屬材料和生物組織表面上。

       2、機(jī)械互鎖

       機(jī)械互鎖是指粘合劑材料通過表面滲入，與基質(zhì)材料表面的微觀孔洞或不規(guī)則處發(fā)生機(jī)械互鎖，從而形成粘合。例如，在傳統(tǒng)牙齒腔填充手術(shù)中，汞齊與預(yù)處理過的牙粗糙齒表面之間通過機(jī)械互鎖牢固粘附在一起。自然界中，被稱為刺頭蠕蟲的內(nèi)寄生蠕蟲使用長鼻穿透組織牢固附著在其宿主腸壁上。通過模擬蠕蟲長鼻的適應(yīng)性形態(tài)，有學(xué)者開發(fā)了一種結(jié)構(gòu)化雙相微針( MN)，通過可膨脹的微針尖與組織機(jī)械互鎖形成牢固粘附。在皮膚移植物的固定實驗中，這種光滑的圓錐形針頭可以在干燥狀態(tài)下插入組織，使穿透組織所需的力最小化，與水接觸后，針尖處發(fā)生溶脹，橫截面積迅速增大，從而導(dǎo)致局部組織變形，隨后發(fā)生機(jī)械互鎖。這種受生物啟發(fā)的 MN 醫(yī)用組織粘合劑在動態(tài)環(huán)境中能與各類濕潤組織(如皮膚和腸組織) 牢固粘附。

       3、擴(kuò)散作用

       當(dāng)粘合劑和基材表面互溶，并且它們的聚合物鏈具有足夠的遷移率時，聚合物網(wǎng)絡(luò)就會在粘合界面上滲透、擴(kuò)散和纏結(jié)。由于高水合條件有利于聚合物的擴(kuò)散，所以擴(kuò)散作用機(jī)制可能僅限于設(shè)計用于水分含量很高的環(huán)境下(例如血管或消化道) 使用的生物粘合劑。如有學(xué)者開發(fā)了一種擴(kuò)散性醫(yī)用組織粘合劑（DAs），由水凝膠基質(zhì)、預(yù)載的水溶性單體和交聯(lián)劑三者組成，粘合劑與基材表面接觸后，聚合物可以廣泛擴(kuò)散到富水的基材內(nèi)部，然后引發(fā)單體的聚合和交聯(lián)，形成橋接網(wǎng)絡(luò)，將粘合劑和基質(zhì)骨架互穿結(jié)合在一起，最大 程度地增加粘合劑與基材的接觸面積。這種粘合劑在沒有共價鍵形成的情況下依然具有很高的強(qiáng)度和韌性，并且可以通過控制擴(kuò)散曲線來精確調(diào)整粘合強(qiáng)度。

       4、氫鍵

       氫原子上連接兩個電負(fù)性原子時產(chǎn)生的相互作用就是氫鍵，在生物體系中，氫原子上連接的電負(fù)性原子通常為氧原子或氮原子。氫鍵的鍵能隨所處環(huán)境變化而變化，但仍低于化學(xué)鍵鍵能，但當(dāng)粘合劑和組織間存在大量氫鍵位點(diǎn)時，氫鍵則會成為粘合強(qiáng)度的重要來源。如單寧酸是一種多酚類物質(zhì)，將單寧酸與甲基丙烯酸明膠水凝膠交聯(lián)后通過增強(qiáng)氫鍵的作用來增強(qiáng)制得組織粘合劑的粘合性能。

       5、靜電作用

       帶正電荷或負(fù)電荷的離子粘合劑可以通過靜電相互作用與帶相反電荷的基質(zhì)表面結(jié)合，生物組織表面的分子構(gòu)成本質(zhì)上非常復(fù)雜，包括正電荷和負(fù)電荷，極性和非極性基團(tuán)。有學(xué)者開發(fā)了一種聚兩性電解質(zhì)水凝膠粘合劑，可以通過靜電相互作用與帶有正電荷或負(fù)電荷的聚電解質(zhì)水凝膠基質(zhì)表面結(jié)合在一起，由于生物組織主要由聚電解質(zhì)（如細(xì)胞表面的多糖）和聚兩性電解質(zhì)（如蛋白質(zhì)）組成，因此這種聚兩性電解質(zhì)水凝膠粘合劑也可以與各類組織表面形成大量靜電結(jié)合位點(diǎn)，表現(xiàn)出優(yōu)異的生物學(xué)粘附性能。

       參考資料

       [1]張煒杰, 張兵, 王毅虎,等. 醫(yī)用組織粘合劑研究進(jìn)展[J]. 明膠科學(xué)與技術(shù), 2021(004):041.

       [2]朱浩方,毛宏理,顧忠偉.醫(yī)用組織粘合劑的研究進(jìn)展[J].中國材料進(jìn)展,2020,39(Z1):535-550+557-558.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。