近年來，隨著生物醫(yī)學的發(fā)展，基于仿生技術的細胞膜介導的納米藥物遞送系統(tǒng)，因其有機整合了天然生物膜的低免疫原性、腫瘤靶向性和智能納米載體設計的可調控性、多功能性， 成為納米技術在腫瘤靶向治療的一種有前景的遞送策略。常見的生物膜仿生納米制劑主要有腫瘤細胞膜、紅細胞膜、血小板膜、白細胞膜、干細胞膜、細胞外囊泡（外泌體、微囊泡及凋亡小體）、內質網膜以及復合生物膜等。
1、腫瘤細胞膜仿生遞藥系統(tǒng)
腫瘤細胞具有極強的增殖能力，體外培養(yǎng)即可大量獲得，為相關研究奠定了物質基礎。腫瘤細胞膜因其自身免疫逃逸的性質，能夠延長納米粒在血液中的循環(huán)時間，從而可提高藥物治療腫瘤的選擇性積累。同時，腫瘤細胞膜上存在 N-鈣黏素、TF-抗原等自身靶向識別分子，可使腫瘤細胞膜仿生遞藥系統(tǒng)獲得良好的同源靶向性，實現(xiàn)對腫瘤的精準治療。目前，各種腫瘤細胞膜納米載體的研發(fā)和應用已成為當前診斷和治療腫瘤的研究熱點。
研究發(fā)現(xiàn)，基于轉移性癌細胞的同型聚集，將4T1 轉移性乳腺癌細胞膜涂覆在載有紫杉醇的高分子聚合物納米粒上，膜仿生納米粒特異性的靶向乳腺癌細胞，在原發(fā)性腫瘤和轉移性肺組織中的紫杉醇含量是未涂覆癌細胞膜的納米粒的15倍。使用 4T1 乳腺癌細胞膜作為外殼對金納米粒進行包被，制備了一種運載阿霉素的金納米粒，該仿生納米粒能結合癌細胞的免疫逃逸、同源靶向特性和金納米粒子的光動力效應，注射給藥后能在癌癥部位靶向聚集，在近紅外光的照射下溫度升高，在利用光動力效應殺死癌細胞的同時溫度升高促使藥物在癌癥部位有效釋放。這種化學藥物靶向療法與光動力學靶向療法的協(xié)同作用可以更有效的殺死癌細胞來治療癌癥。
2、紅細胞膜仿生遞藥系統(tǒng)
成熟的紅細胞內沒有細胞核和細胞器，方便提取和純化細胞膜，為細胞膜仿生納米粒的首選膜材料。紅細胞膜表面的 CD47 跨膜蛋白可與抑制性受體調節(jié)蛋白 SIRPα 結合并發(fā)出抑制免疫細胞吞噬紅細胞的信號，因而機體會誤認為表面涂覆紅細胞膜的載藥納米粒子是自身成分，進而免受巨噬細胞的吞噬，實現(xiàn)血液長循環(huán)。近年來，以紅細胞膜涂覆在納米粒子上制備的細胞膜仿生納米遞藥系統(tǒng)已有大量研究。
研究表明，紅細胞膜仿生納米粒在增強血液循環(huán)方面明顯優(yōu)于 PEG 修飾納米粒，PEG 修飾納米粒子重復給藥后容易誘導免疫應答反應產生抗 PEG IgM和IgG 抗體，導致其血液清除加速循環(huán)時間越來越短。與之相比，紅細胞膜仿生納米粒在多次注射后不會導致IgM 或 IgG抗體的增加，因此紅細胞膜仿生納米粒在多次注射后其長循環(huán)時間是一致的。腫瘤靶向肽修飾的紅細胞膜仿生納米系統(tǒng)具有較高的載藥量，在體內表現(xiàn)為良好的靶向性，生物相容性，同時可延長保留時間。與非靶向藥物制劑相比，此類納米顆粒具有紅細胞和肽的特性， 具有顯著的療效，同時明顯降低毒 性。
除了化學治療外，基于紅細胞膜的藥物遞送系統(tǒng)已迅速擴展到其他腫瘤治療方法，包括光動力療法( PDT) 、光熱療法( PTT) 和免疫療法。利用紅細胞獨特的天然攜氧能力，紅細胞膜可以改善光動力治療中缺氧的問題。研究發(fā)現(xiàn)，由紅細胞膜和光敏劑( PS) 組成的紅細胞膜微型電動機可以有效靶向腫瘤組織，同時提供大量的氧氣。另一種有效的設計是通過將紅細胞膜包被在二氧化錳納米顆粒上形成氧氣前體，以產生氧氣并緩解腫瘤缺氧。紅細胞膜包被增加了阿霉素的負載能力，同時由于產生的氧氣破壞紅細胞膜而加速了阿霉素的釋放。通過結合普魯士藍，可以實現(xiàn)PTT和化學療法的聯(lián)合治療。
3、血小板膜仿生遞藥系統(tǒng)
研究表明，血小板在癌變中起著至關重要的作用。在腫瘤進展過程中發(fā)生的炎癥會使血小板回到腫瘤部位，刺激腫瘤血管生成。此外，血小板維持腫瘤細胞外滲和循環(huán)腫瘤細胞在血液中的存活，血小板與循環(huán)血液中腫瘤細胞的相互識別和相互作用與腫瘤轉移關系密切。循環(huán)血液中腫瘤細胞CD44 過表達，血小板上 p-選擇素可以與 CD44 受體結合，使血小板聚集于循環(huán)血液中的腫瘤細胞，有助于其在血液中的生存并轉移至新的組織從而有利于轉移擴散。
基于血小板與腫瘤細胞之間的相互作用，有學者利用 RGD 肽修飾的血小板囊泡對載有阿霉素的納米粒子進行包裹，合成了血小板偽裝納米載藥囊泡，實現(xiàn)了對腫瘤細胞和腫瘤血管的雙重靶向，有效抑制了耐藥腫瘤的生長。血小板膜包被的納米粒還可用于腫瘤成像，研究報道了一種血小板膜包被的磁性納米粒用于增強癌癥成像和治療，將從小鼠血液中收集的血小板膜涂覆在 Fe3O4 磁性納米粒上，結果顯示，該治療診斷系統(tǒng)可用于增強腫瘤磁共振成像和光動力學療法，對于癌癥的個性化診斷和治療具有潛在應用價值。
血小板膜仿生納米載體具有生物相容性好、免疫原性低和靶向性強等優(yōu)點，但其平均壽命短以及原材料的獲取和來源的問題，嚴重限制了其走向規(guī)?；团R床化的進程。通過將紅細胞膜與血小板膜融合來制備復合膜納米載體，同時結合了兩種細胞的生物學功能：具有血小板的腫瘤靶向性和紅細胞的長半衰期，為復合細胞膜仿生納米粒子的發(fā)展提供了新思路。
4、白細胞膜仿生遞藥系統(tǒng)
白細胞在血液中天然存在，其數(shù)量可因每日不同時間、機體的功能狀態(tài)而在一定范圍內變化。白細胞具有較強的移動能力，可從血管內遷移到血管外，也可從血管外組織遷移到血管內。因此，白細胞也廣泛存在于血管、淋巴管以外的機體組織中。白細胞主要功能是為機體起到防御的作用，可識別體外來源的細菌、病毒等，主要包括巨噬細胞、粒細胞和淋巴細胞。各種白細胞對異常細胞和組織均有免疫應答響應，因此白細胞膜仿生遞藥系統(tǒng)用于靶向遞送藥物的研究也逐漸成為熱點。
研究證實，包被巨噬細胞膜的納米?？梢燥@示出與包被紅細胞膜的納米粒類似的血液長循環(huán)時間，巨噬細胞膜仿生納米粒子可以通過保留在膜上的功能蛋白對腫瘤細胞具有跨越血管屏障和分子識別的能力。通過納米粒子和細胞膜之間的靜電和疏水相互作用將巨噬細胞膜涂覆到二氧化硅納米粒表面，研究發(fā)現(xiàn)納米粒表面的膜功能蛋白可有效防止巨噬細胞或靜脈內皮細胞對納米粒的攝取，并與腫瘤炎癥的內皮細胞結合從而靶向的運輸藥物，與未包被巨噬細胞膜的納米載體相比，巨噬細胞膜包被的納米載體具有突出的腫瘤靶向性和歸巢效應。
有學者將中性粒細胞膜涂覆在卡非佐米的納米粒表面，用于癌癥轉移的預防和治療。研究表明，中性粒細胞膜仿生的載藥納米粒子可以對血液中的循環(huán)腫瘤細胞進行精準定位、靶向給藥，促進循環(huán)腫瘤細胞的凋亡，減少血行傳播的機會，阻止早期腫瘤結節(jié)的形成。
免疫細胞膜仿生技術有很好的應用前景，但仍有一定的局限性。由于免疫細胞的炎癥趨化性特性，該遞藥系統(tǒng)有可能在非癌癥炎性部位聚集產生錯靶效應，另外，免疫細胞趨化性和外滲過程非常復雜，而免疫細胞膜仿生的載藥納米粒子不是活細胞，幾乎不可能維持免疫細胞的所有復雜功能。
參考資料
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作者簡介：小米蟲，藥品質量研究工作者，長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。
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