一款在研降壓藥RNAi藥物Zilebesiran的臨床1期試驗數(shù)據(jù)公布，其有效性可持續(xù)6個月，如果能夠研發(fā)成功，意味著若該藥能夠上市，高血壓患者每年只需打兩針。一石激起千層浪，目前的傳統(tǒng)降壓藥對于治療高血壓的有效性及安全性已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實，多年來鮮有新的降壓藥面世，但科研界沒有停止追尋“超級降壓藥”的腳步。

       如今這一理想即將實現(xiàn)，屆時，700億傳統(tǒng)降壓藥市場將何去何從？

       市場規(guī)模與前景

       高血壓在日常生活中非常常見，是我國患病人數(shù)眾多的慢性病之一，由于知曉率低、治療率低，已成為城鄉(xiāng)居民心腦血管疾病死亡的最危險的因素。

       隨著中國已進(jìn)入老齡化社會，正在進(jìn)入深度老齡化社會（65歲及以上人口占比超過14%），我國中老年人群高血壓患病率顯著高于全人群患病率。隨著老齡人口數(shù)量的上升，高血壓患者人數(shù)預(yù)計將在未來一段時間內(nèi)進(jìn)一步攀升。根據(jù)灼識咨詢統(tǒng)計與預(yù)測，我國高血壓患病人數(shù)呈逐年上升趨勢，從1959年的5.1%增長到2015年的23.2%，預(yù)計到2023年，我國將有3.52億高血壓患病人群，到2025年將達(dá)到3.65億人。

       中國高血壓患病人數(shù)

       圖片來源：灼識咨詢

       根據(jù)《中國高血壓防治指南》（2023年修訂版），高血壓的定義為患者收縮壓大于等于140mmHg或舒張壓大于等于90mmHg。

       高血壓的治療措施目前共有三種：生活方式干預(yù)、藥物治療和器械干預(yù)性療法。其中藥物治療是目前主要療法，藥物治療可以有效地控制血壓，但患者需要長期堅持按療程服藥。

       過去，我國常用的傳統(tǒng)降壓藥包括鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、利尿劑、β受體阻滯劑、以及由上述藥物組成的復(fù)方制劑六大類降壓藥物。在2023年版的《中國高血壓防治指南》中，新增了血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）為新的一類常用降壓藥物。

       根據(jù)灼識咨詢統(tǒng)計，2021年中國高血壓藥物市場規(guī)模約為704.28億元，其中占比最大的藥物品類按次序排列分別為鈣通道阻滯劑（293.63億元）、高血壓復(fù)方藥物（138.74億元）、腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物（135.79億元）、β-受體阻滯劑（79.87億元）、α-受體阻滯劑等其他高血壓藥物（28.65億元）以及利尿劑（27.61億元）。

       在具體品種中，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，硝苯地平、美托洛爾、左氨氯地平依次位列前三。

       2015-2021年中國降壓藥市場規(guī)模

       圖片來源：灼識咨詢

       作為國家集采重點對象，常用降壓藥幾乎被一網(wǎng)打盡。

       已開展的八批集采中，降壓藥合計37個品種被納入。其中，ACE和ARB有12個品種納入，CCB有5個品種納入，β受體阻滯劑4個，其余為復(fù)方制劑和利尿劑等。集采的降壓藥劑型多樣，包括常釋劑型、緩釋劑型、控釋劑型和注射劑。

       歷次降壓藥集采目錄

       圖片制圖：藥渡數(shù)據(jù)

       面對700億降壓藥市場，國內(nèi)外藥企都試圖分一杯羹，整個市場熱鬧非凡。中國降壓藥種類和商業(yè)品牌眾多，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前臨床上常用的降壓藥至少有172種，每類藥物中又都包含十?dāng)?shù)種藥物及數(shù)十個商業(yè)品牌旗下產(chǎn)品。

       除了輝瑞、諾華、拜耳、默沙東、賽諾菲、阿斯利康等跨國藥企以外，近年來國內(nèi)藥企也在角力賽道，包括諾泰生物、華潤雙鶴、揚子江藥業(yè)、施慧達(dá)藥業(yè)、華海藥業(yè)等都在發(fā)力賽道。

       降壓藥分類TOP3

       血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑

       血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的作用機(jī)理為通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性進(jìn)而減少血管緊張素I至血管緊張素II的轉(zhuǎn)化，使血管舒張以及血容量減少，從而降低血壓。常見的ACE藥物包括貝那普利、依那普利、賴諾普利及喹那普利等，市場俗稱“普利類”降壓藥。

       曾幾何時，普利類降壓藥曾經(jīng)風(fēng)靡中華大地，在十余年前，普利類降壓藥是高血壓患者的不二之選。而且普利類是降壓藥品類中數(shù)量最多的藥物，多達(dá)15種。

       但是普利類降壓藥在中國人身上有一個常見的不良反應(yīng)：咳嗽。文獻(xiàn)報道該不良反應(yīng)發(fā)生率為10%～30%不等，與給藥的劑量無關(guān)，并隨著用藥時間的延長癥狀也不呈緩解趨勢。表現(xiàn)為無痰干咳，癥狀可以相當(dāng)嚴(yán)重而影響患者的正常生活，部分患者因此不能耐受ACE治療。

       截至目前，包括福辛普利、賴諾普利、依那普利、培哚普利、卡托普利、貝那普利6種普利類藥物已進(jìn)入集采。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，普利類降壓藥在中國的銷量TOP3分別為貝那普利、依那普利和雷米普利。其中，貝那普利銷售3.08億元，下降51.5%；依那普利銷售1.23億元，下降22.93%；雷米普利銷售1.2億元，增長2.38%。

       貝那普利市占率較為均衡，諾華占36.64%，新亞藥業(yè)占29.90%，信立泰占24.50%；依那普利則被揚子江一家占據(jù)絕大部分市場份額，達(dá)93.4%；雷米普利由龍燈瑞迪制藥和德國安萬特醫(yī)藥瓜分，分別占85.66%和14.34%。

       圖片制圖：藥渡數(shù)據(jù)

       血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）

       血管緊張素II受體拮抗劑屬于針對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，ARB主要通過阻斷血管緊張素1型受體（AT1）的激活來阻斷血管緊張素II的縮血管作用，起到降低血壓的效果。常見的ARB藥物包括纈沙坦、厄貝沙坦及替米沙坦等，市場俗稱“沙坦類”降壓藥。

       沙坦類降壓藥是個大家族，從1995年第一個沙坦類降壓藥氯沙坦上市，到2021年美阿沙坦鉀上市，不同藥物的上市時間橫跨20余年。氯沙坦作為第一個沙坦類降壓藥，取得了令人意外的成績，截止至2005年，氯沙坦上市的年均銷售額為30億美元，成為名副其實的“重磅炸 彈”。其后以氯沙坦為模板，又陸續(xù)誕生了纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、阿利沙坦等。

       集采來臨，沙坦類遭遇大規(guī)模重創(chuàng)。氯沙坦、厄貝沙坦在第一批試點擴(kuò)圍納入集采，奧美沙坦、坎地沙坦第二批進(jìn)入，纈沙坦第三批，替米沙坦第五批。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，沙坦類降壓藥在中國的銷量TOP3分別是阿利沙坦、氯沙坦和厄貝沙坦。其中，阿利沙坦銷售7.85億元，下降15.48%；氯沙坦銷售6.72億元，增長8.13%；厄貝沙坦銷售6.46億元，下降1.35%。

       阿利沙坦目前依然是信立泰的獨家產(chǎn)品，該產(chǎn)品于2017年7月首次進(jìn)入醫(yī)保，并于2021年成功續(xù)約，但代價為降幅29%；氯沙坦方面，華海藥業(yè)依然主導(dǎo)市場，市占率65.92%，原研藥企默沙東占29.6%；厄貝沙坦方面，原研藥企賽諾菲占據(jù)主要市場份額，達(dá)40.78%，其余國產(chǎn)藥企市占率接近，恒瑞醫(yī)藥占18.88%、華海藥業(yè)占16.99%、瀚暉制藥占14.81%。

       圖片制圖：藥渡數(shù)據(jù)

       鈣離子通道阻滯劑（CCB）

       鈣離子通道阻滯劑可以通過阻斷心肌和血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起血管舒張，心肌收縮力減低等變化，而使血壓降低。常見的CCB包括雙氫吡啶類的硝苯地平與氨氯地平、苯噻氮卓類的地爾硫卓、以及苯烷胺類的維拉帕米等，目前是我國高血壓患者用量最大的一類降壓藥，市場俗稱“地平類”降壓藥。

       地平類藥物最早合成于1882年，1975年硝苯地平作為一種抗高血壓和抗心臟病藥物投入到臨床使用，到目前為止地平類藥物已經(jīng)發(fā)展了四代。第一代為硝苯地平，使用時間最長、最常見、見效快；第二代常見的有尼索地平、尼莫地平、尼群地平、鹽酸尼卡地平等；第三代代表藥物是氨氯地平，常用的還有拉西地平、樂卡地平；第四代主要為西尼地平，1995年在日本首次上市。

       集采方面，氨氯地平是最早進(jìn)入集采的地平類降壓藥，集采后的藥價5mg規(guī)格每片只要幾分錢；第七批國采在降血壓領(lǐng)域首次納入緩控釋劑型，硝苯地平緩釋片最低中標(biāo)價為2.1元，每片僅0.042元，與最高有效申報價相比，降幅超過90%；硝苯地平控釋片降價58%；非洛地平緩釋片第八批集采被納入，共有7家企業(yè)在不同地區(qū)的集采中中標(biāo)，中標(biāo)價每片不超過0.4元；左旋氨氯地平也出現(xiàn)在第八批集采目錄中。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，地平類降壓藥在中國的銷量TOP3分別是硝苯地平、左旋氨氯地平和非洛地平。其中，硝苯地平包含硝苯地平常釋片、緩釋片和控釋片，銷售額高達(dá)47.63億元，增長2.32%；左旋氨氯地平銷售22.62億元，增長6.89%；非洛地平銷售15.92億元，增長8.64%。

       值得一提的是，氨氯地平雖然未躋身TOP3，但也取得15.66億元的好成績，增長19.11%。

       硝苯地平的市場中，拜耳占據(jù)了75.56%市場份額，其余國產(chǎn)藥企僅占1%-9%，無法對拜耳形成挑戰(zhàn)；左旋氨氯地平方面，施慧達(dá)藥業(yè)占44.20%、石藥歐意占25.23%、昂利康制藥占13.12%等；非洛地平方面，由阿斯利康占據(jù)大部分市場，達(dá)77.88%，立方制藥占15.68%。不過集采后硝苯地平和非洛地平外資主導(dǎo)的市場格局應(yīng)該會有所改觀。

       圖片制圖：藥渡數(shù)據(jù)

       β-受體阻滯劑（β-blockers）

       腎上腺素是人體內(nèi)參與血壓調(diào)節(jié)的重要激素，其受體分布于大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，包括β1受體、β2受體和β3受體三種。β受體阻滯劑可以選擇性地與β腎上腺素受體結(jié)合、從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β受體的激動作用，舒張血管，降低心肌收縮力，從而降低血壓。常見的β受體阻滯劑包括美托洛爾、艾司洛爾及阿羅洛爾等，市場俗稱“洛爾類”降壓藥。

       β-受體阻滯劑發(fā)展到今天已經(jīng)有三代。最早的β-受體阻滯劑是普萘洛爾一類，這類藥對β受體沒有選擇性，一律阻斷，就會同時阻斷β1和β2受體，會引起嚴(yán)重的哮喘發(fā)作，現(xiàn)在這類藥已不常用。

       第二代β-受體阻滯劑目前最常用，包括美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾等。這類藥對β1受體有高度選擇性，專門阻滯β1受體，對β2受體影響很??；第三代β-受體阻滯劑是對β受體和α受體都有阻滯作用的α、β受體阻滯劑，如阿羅洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛等。

       經(jīng)過臨床實踐和研究發(fā)現(xiàn)，β-受體阻滯劑在抑制心肌收縮力的同時可以調(diào)節(jié)β-受體，并最終改善心衰，因此還成為了治療心衰的良藥。β-受體阻滯劑的發(fā)明者因此獲得了1988年的諾貝爾生理獎。

       洛爾類降壓藥目前只有美托洛爾和比索洛爾被納入集采。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，洛爾類降壓藥在中國的銷量TOP3為美托洛爾、比索洛爾和阿羅洛爾。其中，美托洛爾銷售34億元，增長6.36%；比索洛爾銷售6.27億元，增長22.21%；阿羅洛爾銷售2.3億元，增長12.49%。

       美托洛爾整個市場幾乎被阿斯利康壟斷，市占率高達(dá)93.74%；比索洛爾方面，默克占42.57%，苑東生物緊追其后，占35.46%，華素制藥占21.43%；阿羅洛爾則被住友制藥獨家占有，不過格瑞藥業(yè)和苑東生物仿制藥已獲批上市，相信很快會打破現(xiàn)有格局。

       圖片制圖：藥渡數(shù)據(jù)

       血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）

       血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）被指南推薦為新一類常用降壓藥物，首先在于其具有區(qū)別于其他五類常用藥物的新機(jī)制。ARNI具有獨特的雙重調(diào)節(jié)機(jī)制，可在增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)的同時抑制RAAS系統(tǒng)，即抑制升壓同時兼?zhèn)鋸?qiáng)化降壓作用。

       沙庫巴曲纈沙坦作為首 個ARNI藥物已取得諸多有效循證依據(jù)，于2021年獲批原發(fā)性高血壓適應(yīng)癥。沙庫巴曲可通過增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)實現(xiàn)血管擴(kuò)張，利鈉利尿，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)及利鈉肽及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性；纈沙坦可抑制RAAS系統(tǒng)，抑制血壓上升及交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，抑制水鈉潴留。二者聯(lián)合應(yīng)用可以有效抑制纖維化及心肌細(xì)胞肥大增生。

       在強(qiáng)效降壓方面，中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士公布Meta分析也是首 個比較ARNI和傳統(tǒng)5大類降壓藥物降壓療效的證據(jù)。該研究納入了64項隨機(jī)對照試驗，其結(jié)果顯示，治療8周后，ARNI降低診室收縮壓（SBP）的幅度達(dá)16.8 mmHg，優(yōu)于5大類傳統(tǒng)降壓藥。

       在中國大陸，沙庫巴曲纈沙坦僅有原研廠家諾華一家生產(chǎn)銷售，該藥已進(jìn)入國家醫(yī)保目錄。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，沙庫巴曲纈沙坦在中國的銷售額達(dá)28.3億元，增長13.29%。隨著進(jìn)入指南推薦藥物，沙庫巴曲纈沙坦銷量預(yù)計將進(jìn)入新一輪增長。

       目前，國內(nèi)已有20家藥企提交沙庫巴曲纈沙坦上市申請，爭奪“首仿”，包括正大天晴、齊魯藥業(yè)、科倫藥業(yè)等。

       沙庫巴曲纈沙坦在中國銷量趨勢圖

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       復(fù)方制劑

       高血壓患者在選擇藥物治療時，初始一般是首選單一藥物來控制血壓，但當(dāng)一種藥物無法將血壓控制至目標(biāo)值時，就需要考慮使用兩種或是多種藥物聯(lián)合用藥以控制血壓。因此，復(fù)方藥物應(yīng)運而生，其可通過特殊的制劑方法將不同作用機(jī)理的降壓藥物制作在一個藥片中，做到機(jī)制互補、增強(qiáng)療效及減少不良反應(yīng)。此外，復(fù)方制劑降壓藥還可以兼顧控制高血壓以外的多重危險因素，如聯(lián)合抗血小板、血脂調(diào)節(jié)藥物等共同使用。

       單片復(fù)方降壓藥是降壓藥聯(lián)合用藥的經(jīng)典用藥，制作成復(fù)方制劑，服用更加便捷，降壓效果也具有更好的協(xié)同作用，如沙坦類藥物加利尿劑的組合，以及沙坦類藥物加地平類藥物的組合等，不但能夠達(dá)到更強(qiáng)的降壓效果，還能夠有助于降低不良反應(yīng)風(fēng)險。

       市場上復(fù)方降壓藥已出現(xiàn)多個品種，氨氯地平貝那普利、纈沙坦氨氯地平、氨氯地平培哚普利、貝那普利氫氯噻嗪、培哚普利吲達(dá)帕胺、尼群洛爾等。近年來傳統(tǒng)復(fù)方制劑的使用在減少，而新型單片復(fù)方制劑的使用逐漸增多，應(yīng)用最廣泛的單片復(fù)方制劑包括有普利/沙坦+利尿劑，普利/沙坦+地平等。

       目前已有3個單片復(fù)方降壓藥進(jìn)入了集采目錄，分別是厄貝沙坦氫氯噻嗪（第一批），纈沙坦氨氯地平（第四批）以及纈沙坦氫氯噻嗪（第四批）。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，復(fù)方降壓藥在中國銷量TOP5分別為纈沙坦氨氯地平、氨氯地平貝那普利、纈沙坦氫氯噻嗪。其中，纈沙坦氨氯地平銷售12.46億元，下降17.18%；氨氯地平貝那普利銷售9.91億元，增長16.68%；纈沙坦氫氯噻嗪銷售5.83億元，增長2.41%。

       纈沙坦氨氯地平的市占率中，諾華占近半壁江山，達(dá)45.33%，花園藥業(yè)占35.26%，恒瑞醫(yī)藥占16.79%；氨氯地平貝那普利方面，由揚子江藥業(yè)和地奧制藥瓜分市場，市占率分別為59.15%和40.85%；纈沙坦氫氯噻嗪國產(chǎn)藥企占大頭，華潤賽科藥業(yè)占43.91%，百奧藥業(yè)占34.57%，諾華占17.17%。

       圖片制圖：藥渡數(shù)據(jù)

       利尿劑

       利尿劑主要通過利鈉排尿、降低容量負(fù)荷而發(fā)揮降壓作用，視患者情況會使用不同種類的利尿劑進(jìn)行治療。常見的利尿劑包括噻嗪類的氫氯噻嗪與吲達(dá)帕胺、髓袢利尿劑類的托拉塞米與呋塞米、以及保鉀利尿劑類的氨苯喋啶與阿米洛利等藥物。

       利尿劑是最早上市的降壓藥，價格低廉，療效明顯，對于老年人，吃鹽多，肥胖，合并心衰，腦卒中的病人比較適合。但是利尿劑不良反應(yīng)較多，可能導(dǎo)致低血鉀，低血鈉，血尿酸，血糖，血脂紊亂、尿酸升高等，并且單用降壓效果不理想，所以通常很少單獨使用。

       除吲達(dá)帕胺能單獨應(yīng)用外，其它利尿劑常常作為單片復(fù)方制劑的成分而應(yīng)用。利尿劑單方還用于其他疾病的治療，因此銷售量統(tǒng)計并無實際意義，在此不再贅述。

       其他高血壓藥物

       除上述藥物外，烏拉地爾（α1受體阻滯劑）、多沙唑嗪（α1受體阻滯劑）、可樂定（刺激腦干α2受體以降低交感神經(jīng)從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳出）及波生坦（內(nèi)皮素受體拮抗劑ERA）等藥物也被廣泛應(yīng)用于高血壓治療，但由于副作用或適用患者群體有限等原因并不被推薦作為常規(guī)使用藥物。

       結(jié)語

       事實上，傳統(tǒng)降壓藥在面臨新療法挑戰(zhàn)的同時，也正在面臨來自器械和手術(shù)技術(shù)的挑戰(zhàn)。其中，腎神經(jīng)阻斷術(shù)（RDN）是一種新興的高血壓非藥物治療技術(shù)，通過微創(chuàng)介入手段消融腎動脈周圍神經(jīng)從而起到降壓作用，相關(guān)臨床證據(jù)正在不斷豐富，正在成為越來越流行的治療高血壓方式。因此，雖然目前降壓藥市場仍舊在不斷擴(kuò)容，但隨著新療法新技術(shù)的沖擊，估計整個傳統(tǒng)降壓藥規(guī)模距離頂峰已經(jīng)不遠(yuǎn)了。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。