2023年FDA的新藥審批有很多值得關(guān)注的特點。首先是CBER批準(zhǔn)了17種新藥，創(chuàng)下歷史新高，而CDER也55款新藥，接近21世紀(jì)的紀(jì)錄（59款，2018年）。2023年是非同凡響的一年，對2024年的審批會有怎樣前瞻性的指向？

       1. 2023年的新藥審批豐年

       2023 年對于 FDA 新藥和生物制劑審批而言是輝煌的一年，CDER與CBER總共批準(zhǔn)了 72 種新藥，這份成績單不僅創(chuàng)下歷史新高，而且將2018年的65款的紀(jì)錄一下提高了7個（圖1）。

       CDER在 2023 年批準(zhǔn)了 55 個新分子實體和新型治療生物制劑，僅次于 2018 年的 59 個批準(zhǔn)。本世紀(jì)CDER年度批準(zhǔn)新藥超過50種僅僅實現(xiàn)過四次，都發(fā)生在過去的六年內(nèi)。

       與CDER琴瑟和諧的是CBER，在蓬勃發(fā)展的再生醫(yī)學(xué)和疫苗管道的推動下，CBER 2023 年批準(zhǔn)了 17 種新型生物制品，實現(xiàn)了有史以來最大的新藥批準(zhǔn)總數(shù)。CBER此前的年度批準(zhǔn)紀(jì)錄是2015 年的12款。與2022年的CDER的37次批準(zhǔn)和CBER的8項批準(zhǔn)相比，2023年的確是一個豐年。

       即便2022年的FDA批準(zhǔn)有些"婉約"，其批準(zhǔn)數(shù)量也只是略低于15年平均值46.4個。而2023年的數(shù)量則比這個平均值高出25%以上。

       圖1. FDA近15年批準(zhǔn)新藥數(shù)量。（圖片來源：Pink Sheet）

       2. 生物制劑持續(xù)走高

       • 數(shù)量對比

       生物制劑在2023年的新藥中依然表現(xiàn)出強勁的態(tài)勢。2021年，生物制劑的批準(zhǔn)比例連續(xù)第三年保持在40%以上（圖2）。72款獲批新藥中，新分子實體（NME）38款，生物制劑34個，幾乎平分秋色。34款生物制劑中，有17中是CBER批準(zhǔn)的（包括疫苗、細(xì)胞和基因治療以及血液和血漿產(chǎn)品），17種來自于CDER的批準(zhǔn)（包括單抗、酶替代療法、雙特異性抗體、寡核苷酸等）。

       圖2. CDER與CBER最近六年批準(zhǔn)的NME和生物制劑數(shù)量比例走勢圖。（圖片來源：Pink Sheet）

       • 突破性療法認(rèn)定、優(yōu)先審評和加速批準(zhǔn)對比

       歷史上，F(xiàn)DA已經(jīng)對將近500種申請藥物授予了突破性療法認(rèn)定（BTD，Breakthrough Designation）。在這些獲得BTD頭銜的申請中，將近60%最后得到了FDA的批準(zhǔn)，實現(xiàn)了名利雙收；約有25%的BTD仍然在上下求索尚未獲批，而28個項目則因臨床失敗而"身與名俱滅"。圖3顯示了最近8年CDER的BTD認(rèn)定以及CBER的BTD/RMAT（再生醫(yī)學(xué)先進療法認(rèn)定）認(rèn)定數(shù)量走勢。

       圖3. 最近8年CDER/CBER批準(zhǔn)數(shù)量、CDER突破性療法認(rèn)定（CDER BTD）數(shù)量以及CBER突破性療法認(rèn)定（CBER BTD）和再生醫(yī)學(xué)先進療法認(rèn)定（CBER RMAT）數(shù)量。（圖片來源：Pink Sheet）

       從新分子實體和生物制劑的BTD授權(quán)差異來看，2023 年批準(zhǔn)的 NME 中有 18% 獲得了BTD頭銜，而新型生物制劑中的比例則高達44%，它們得到了BTD 或 RMAT 的認(rèn)定。 RMAT 提供與 BTD 類似的益處，包括在開發(fā)過程中加強與 FDA 的溝通，但指定門檻相對較低。圖4顯示了最近8年CDER的BTD認(rèn)定（包括NME與新生物制劑）與CBER的BTD/RMAT走勢?？梢钥闯觯瑥?020年后，CBER的BTD/RMAT比例明顯高于CDER。

       圖4. CDER的BTD認(rèn)定與CBER的BTD/RAMT認(rèn)定比例最近8年走勢圖。（圖片來源：Pink Sheet）

       從模態(tài)的角度來看，新生物制劑在優(yōu)先審評、BTD認(rèn)定、加速批準(zhǔn)和孤兒藥認(rèn)定方面都全面領(lǐng)先新分子實體。

       加速批準(zhǔn)的政策也明顯向生物制劑傾斜。2023年只有 3 個 NME 審批使用了加速審批 (8%)，而相比之下，有 8 個生物制劑 (24%) 通過加速批準(zhǔn)成功撞線（圖5）。

       雖然大多數(shù) NME 和生物制品的批準(zhǔn)都獲得了優(yōu)先審查，但在34 個 BLA申請中有超過三分之二 (71%)獲得了優(yōu)先審查的頭銜（23 種生物制品），而 NME 的這一比例為 55%（21 種藥物）（圖5）。這個差異說明BLA相對于NDA來說更容易獲得優(yōu)先審查的認(rèn)定。

       圖5. 新分子實體和新生物制劑2023年在優(yōu)先評審、BTD認(rèn)定、加速批準(zhǔn)和孤兒藥認(rèn)定方面的比例對比圖。（圖片來源：Pink Sheet）

       圖6是從CDER與CBER對比的角度，來審視優(yōu)先審評、BTD認(rèn)定、加速批準(zhǔn)和孤兒藥認(rèn)定方面的差異。從這個角度來看，CBER授予這些頭銜時，相對CDER似乎更加寬松一些。

       圖6. CDER與CBER在優(yōu)先評審、BTD認(rèn)定、加速批準(zhǔn)和孤兒藥認(rèn)定方面的比例對比圖。（圖片來源：Pink Sheet）

       • NME與新生物制劑的類型細(xì)分

       2023年的34個BLA批準(zhǔn)種，最大的份額來自于單抗藥物，其中包括19%的非腫瘤單抗與6%的PD-1/L1抑制劑。排在第二的是疫苗和基因療法，第三的是雙特異性抗體。接下來分別是酶替代療法、細(xì)胞療法、血漿制品、其它蛋白制劑和腸道菌群制劑（圖7）。

       圖7. 2023年34款BLA產(chǎn)品類型分布圖。（圖片來源：Pink Sheet）

       38款新分子實體中，最大的來源是激酶抑制劑，其次是抗菌劑、補體抑制劑、類固醇類藥物、反義RNA等（圖8）。

       圖8. 2023年38款NME產(chǎn)品類型分布圖。（圖片來源：Pink Sheet）

       3. 一將功成萬骨枯，獲批新藥背后的功敗垂成

       行百里者半九十，除了成功撞線的72款新藥之外，2023年還有大量倒在最后一步NDA和BLA申請的候選新藥。2023年收到FDA完整回復(fù)函（CRL）的申請共計21個。

       除了批準(zhǔn)函外，F(xiàn)DA 還在 2023 年發(fā)布了大量針對新型 NDA 和 BLA 的完整回復(fù)函。粉單 FDA 績效追蹤系統(tǒng)的完整回復(fù)函圖表確定了 2023 年接受 CRL 的 21 種新藥。收到CRL并不意味上市希望破滅，禮來潰瘍性結(jié)腸炎單克隆抗體 Omvoh (mirikizumab-mrkz) 就是這樣"從哪里跌倒就從哪里爬起來"的勵志代表，它在2023年收到FDA的CRL，重裝上陣后重新提交并在2023年10月26日最終獲得FDA的批準(zhǔn)。

       如果將批準(zhǔn)和CRL合并在一起統(tǒng)計，那么2023年見證了93次新藥（其中Omvoh被統(tǒng)計了2次）的申請，這是一個非?？捎^的成績，創(chuàng)下了近6年的新高，其中CRL的次數(shù)也是最近6年最多的一回（圖9）。這說明了FDA可能秉持了"執(zhí)兩用中"的態(tài)度，在審批的寬松性和嚴(yán)格性上做到了"允執(zhí)厥中"的拿捏。

       圖9. 最近6年FDA批準(zhǔn)新藥以及簽發(fā)CRL數(shù)量走勢圖。（圖片來源：圖片來源：Pink Sheet）

       雖然2023 年的21 個 CRL創(chuàng)下了近幾年的紀(jì)錄，但考慮到申請數(shù)量的龐大，2023年的申請成功率還是非?？捎^的。2023年只有23%的新藥申請撞到了CRL，而2022年的比例為31%（圖9）。從來源看，2023年FDA簽發(fā)的21封CRL中有20次來自于CDER，只有一封是CBER簽發(fā)的。這說明了FDA對待先進療法的寬松性和靈活性。據(jù)最新動向顯示，F(xiàn)DA很有可能在2024年對Sarepta的杜氏肌營養(yǎng)不良癥基因療法Elevidys放行，將其從之前的加速批準(zhǔn)升級到全面批準(zhǔn)。值得注意的是，這個可能的決定是建立在Elevidys上市后研究失敗的基礎(chǔ)之上的，這就更引發(fā)了人們對于FDA審批靈活性的爭議和討論。

       4. 2024年挑戰(zhàn)：如何保持公正性與透明性

       FDA的使命是確保公眾獲得安全、有效和高質(zhì)量的醫(yī)療產(chǎn)品。在這個過程中，藥物的批準(zhǔn)是一個關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，直接關(guān)系到患者的安全和醫(yī)療療效。FDA批準(zhǔn)藥物的過程面臨著一些公正性與透明性的挑戰(zhàn)，需要持續(xù)的關(guān)注和改進。

       利益沖突： 在審批過程中，存在一些關(guān)于利益沖突的擔(dān)憂。一方面，制藥公司希望推動他們的產(chǎn)品上市以獲取利潤，另一方面，F(xiàn)DA需要確保這些產(chǎn)品的安全性和療效。這樣的利益沖突可能導(dǎo)致審批過程中的公正性問題被放大。

       審批速度和質(zhì)量的平衡： FDA在確保審批速度的同時，也要保證審批質(zhì)量。然而，由于一些藥物的急需性，有時可能會出現(xiàn)加速審批的情況，可能導(dǎo)致對一些潛在的安全風(fēng)險未能進行充分評估。

       評審過程的透明性： FDA在對藥物進行審評時，公開審評過程中的文件和數(shù)據(jù)，使公眾能夠查看審評的細(xì)節(jié)。這包括對臨床試驗數(shù)據(jù)、藥物效果和安全性的評估，以及專家委員會的建議。當(dāng)FDA作出決策時，透明性要求其及時公布決策結(jié)果，并提供詳細(xì)的解釋，包括對藥物安全性、有效性以及批準(zhǔn)或拒絕的理由。

       Aduhelm（Aducanumab）就是FDA在批準(zhǔn)藥物過程中引發(fā)巨大爭議的縮影。阿爾茨海默病藥物aducanumab 的臨床試驗結(jié)果曾經(jīng)存在爭議。一些研究表明，Aducanumab 可能對阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生積極影響，而其他研究則未能證實這一效果。這種不一致性引發(fā)了對試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)分析的質(zhì)疑。由于Aducanumab 的治療效果仍然存在一定的不確定性，一些專家和研究人員對其實際療效提出了質(zhì)疑，包括是否真正能夠減緩阿爾茨海默病的發(fā)展。盡管存在爭議，并且FDA的專家咨詢委員會給出了壓倒性的否決投票，F(xiàn)DA 仍然于2021年6月批準(zhǔn)了 Aducanumab，使其成為第一個獲批的阿爾茨海默病生物制品。這一決定立即引發(fā)了軒然大波，三名專家委員會成員最終因這一決定而辭職，很多專家和科學(xué)家質(zhì)疑這個決定的科學(xué)依據(jù)，并認(rèn)為其批準(zhǔn)過程缺乏透明度。就連美國國會對FDA的這一決定進行了批評，稱FDA在批準(zhǔn)Aduhelm 時未能遵循自己的指導(dǎo)和做法，審批程序"充斥著違規(guī)行為"。Aducanumab 的定價也成為爭議的焦點。其高昂的價格引發(fā)了社會對藥品定價和可及性的廣泛擔(dān)憂，特別是考慮到其療效和爭議性。

       2024年對于FDA的一個巨大挑戰(zhàn)來自于他們對Sarepta的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）基因療法Elevidys的決定。這款歷史上第一個DMD基因療法在去年6月頂著巨大的爭議獲得了CBER的加速批準(zhǔn)。在隨后的上市后研究中沒有能夠達到主要終點，只是在幾個關(guān)鍵的次要臨床終點上實現(xiàn)了顯著性改善。盡管如此，Sarepta仍然提交了補充BLA申請，要求FDA對Elevidys進行全面批準(zhǔn)，并將標(biāo)簽適用年齡從當(dāng)前的四至五歲拓展到全部年齡范圍。這個燙手的山芋，在巨大的未滿足現(xiàn)狀、患者群體呼吁、專家的質(zhì)疑和民眾的關(guān)注面前，令FDA感覺到芒刺在背般的不適。在做決定的過程中，稍有不慎就可能陷入"不審勢即寬嚴(yán)皆誤"的境地。

       從目前的情況來看， FDA基因療法最高監(jiān)管者Peter Marks 傾向于將Elevidys的加速批準(zhǔn)升級到全面批準(zhǔn)，這個結(jié)果必然將引發(fā)強烈爭議。Peter Marks在當(dāng)初加速批準(zhǔn)Elevidys的決定中就發(fā)揮了一言九鼎的作用，盡管當(dāng)時CBER內(nèi)部甚至有拒絕審查Elevidys的呼聲，但最終的加速批準(zhǔn)還是令很多人感到驚訝。Marks曾經(jīng)暗示，只要數(shù)據(jù)足夠好，基因療法開發(fā)商就不必再擔(dān)心臨床試驗是否真正成功。這種開著左轉(zhuǎn)燈右轉(zhuǎn)的行為令很多人感到不適。

       Marks一直對優(yōu)待基因療法，以高度靈活性加速批準(zhǔn)基因療法傾向絲毫不遮掩。他認(rèn)為，對于出生時患有嚴(yán)重和致命罕見疾病的人來說，即使關(guān)于益處的問題尚未得到解答，加速潛在有益的療法上市也是值得冒的風(fēng)險。"我不會因此而失眠"，Marks在接受STAT采訪時如是說。

       從目前態(tài)勢來看，CEBER將幾乎肯定全面批準(zhǔn)Elevidys對于4-5歲DMD患兒，而且很有可能將標(biāo)簽擴大到6-7歲的患者。不管怎樣，Elevidys的監(jiān)管審查，將是FDA 2024年面對的一件大事，對于FDA的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性、靈活性和透明度，都將是一場大考。

       參考資料：

       Petersen, D. Top Seven Pink Sheet Infographics Of 2023. Pink Sheet. 04. 01. 2024.

       Silverman, B. Big Totals And Big Margins: US FDA Approved 72 Novel Agents In 2023 - And Acted On 90+. Pink Sheet. 01. 01. 2024.

       Silveman, B. Biologics Overshadow Small Molecules In US FDA's 2023 Novel Approvals. Pink Sheet. 05. 01. 2024.

       Feuerstein, A. FDA's Peter Marks seems inclined to grant full approval to Sarepta's Duchenne gene therapy. STAT. 09. 01. 2024.