近日，關(guān)于新冠變異毒株JN.1的相關(guān)新聞又登上“熱搜”。

       JN.1是新冠病毒奧密克戎BA.2.86變異株的第二代亞分支，其刺突蛋白中額外的L455S突變進(jìn)一步增強(qiáng)了其免疫逃避能力，2023年8月25日在盧森堡被首次發(fā)現(xiàn)后，迅速成為歐美和東南亞的主流毒株。

       據(jù)中國疾控中心病毒病所國家流感中心主任介紹，近期哨點(diǎn)醫(yī)院新冠病毒檢測陽性率保持在1%以下，JN.1變異株占比呈現(xiàn)上升趨勢。

       在這之前，2023年12月，五款國產(chǎn)新冠疫苗密集獲批緊急使用，包括三款mRNA疫苗；今年1月，科興疫苗被傳全部停產(chǎn)引發(fā)熱議……

       新冠產(chǎn)品市場潮起潮落，國內(nèi)諸多獲批的新冠疫苗、口服藥在后疫情時(shí)代是否還有市場，本文將盤點(diǎn)分析。

       扎堆獲批的新冠疫苗

       新冠病毒屬于RNA病毒，和DNA病毒相比，有著穩(wěn)定性差，變異速度快，突變率高的特點(diǎn)。病毒在持續(xù)傳播過程中不斷發(fā)生變異，發(fā)展出了Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron等毒株。

       因此，雖然早在2020年我國就已批準(zhǔn)上市首 款新冠疫苗，在疫苗接種基本全覆蓋的情況下，依舊無法阻止病毒傳播。即使在疫情防控政策發(fā)生改變后，大部分人在被感染后，仍會出現(xiàn)“二陽”、“三陽”。

       新冠病毒的不斷變異，讓這場病毒與人類的戰(zhàn)爭成了持久戰(zhàn)，也增加了新冠疫苗迭代的需求。

       為加快臨床急需新冠疫苗的上市使用，我國在新冠疫苗研發(fā)策略上采用多條技術(shù)路線并行的策略，這直接導(dǎo)致我國新冠疫苗研發(fā)扎堆的現(xiàn)象。到2022年底我國就已有46款新冠疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，21款在境外獲批開展III期臨床試驗(yàn)。

       截至目前，國內(nèi)獲批上市的新冠疫苗品種超過21種，技術(shù)路線包括滅活、病毒載體、重組蛋白、mRNA等。

       滅活疫苗

       滅活疫苗是最早獲批使用的新冠疫苗，具有技術(shù)路線成熟、早期研發(fā)速度快、不能在體內(nèi)繁殖，接種后不會導(dǎo)致相應(yīng)的疾病等優(yōu)點(diǎn)。我國滅活疫苗主要使用Vero細(xì)胞對病毒進(jìn)行擴(kuò)增培養(yǎng)，經(jīng)β-丙內(nèi)酯滅活病毒，并使用氫氧化鋁佐劑以提高抗原的免疫原性。

       2020年12月30日，國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)國藥集團(tuán)中國生物新冠滅活疫苗的注冊申請，成為我國首 個(gè)新冠病毒疫苗。此后獲批的新冠滅活疫苗還有中國生物武漢生物制品研究所、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所、科興生物、康泰生物研發(fā)的4款產(chǎn)品。這些新冠滅活疫苗均在第一批或第二批獲批，接種人數(shù)最多，給生產(chǎn)企業(yè)帶來了豐厚的利潤。

       病毒載體疫苗

       腺病毒載體疫苗是將新冠病毒的基因插入至腺病毒這個(gè)載體中，使腺病毒表達(dá)出新冠病毒的抗原而不產(chǎn)生新冠病毒的毒性，以識別并產(chǎn)生特異性免疫。腺病毒載體疫苗的適用性廣，可采用鼻腔噴霧接種方式，通過模擬呼吸道病毒天然感染途徑激活局部免疫應(yīng)答和全身性免疫應(yīng)答。

       2021年2月25日，陳薇團(tuán)隊(duì)與康希諾研發(fā)的首 款腺病毒載體新冠疫苗獲批附條件上市。此后康希諾和萬泰生物還研發(fā)出了吸入式病毒載體新冠疫苗，包括康希諾2023年12月4日上市的吸入用重組新冠病毒XBB.1.5變異株疫苗都是采用的腺病毒載體路線。

       重組蛋白疫苗

       重組蛋白疫苗是利用基因工程，將編碼一種抗原（如新冠病毒表面蛋白S）的DNA插入細(xì)菌或哺乳動物細(xì)胞，在這些細(xì)胞中表達(dá)抗原，然后從細(xì)胞中純化制備成疫苗的技術(shù)。這種疫苗技術(shù)已成功運(yùn)用于乙肝疫苗、戊肝疫苗、宮頸癌疫苗、帶狀皰疹疫苗等。

       針對新冠病毒多種變異株，重組蛋白疫苗技術(shù)可以制成多價(jià)疫苗，效果上優(yōu)于滅活疫苗，安全性優(yōu)于mRNA疫苗，生產(chǎn)成本不高，且只需常規(guī)冷鏈儲運(yùn)。

       目前獲批的新冠疫苗中，重組蛋白疫苗是數(shù)量最多的，有智飛、麗珠生物、三葉草生物、神州細(xì)胞、威斯克生物等企業(yè)生產(chǎn)的至少9種新冠疫苗，包括針對不同毒株的二價(jià)、三價(jià)、四價(jià)疫苗等。

       mRNA疫苗

       mRNA疫苗通過特定的遞送系統(tǒng)將表達(dá)S蛋白的mRNA導(dǎo)入機(jī)體，在體內(nèi)表達(dá)S 蛋白并刺激機(jī)體產(chǎn)生S蛋白特異性的免疫反應(yīng)。賣爆全球的Moderna和BioNTech新冠疫苗都屬于mRNA疫苗。

       國內(nèi)的mRNA新冠疫苗布局較早，但直到2023年3月，石藥集團(tuán)的mRNA新冠疫苗SYS6006才獲批上市，此時(shí)的新冠疫苗市場早已變天。2023年12月，沃森生物的mRNA疫苗和石藥集團(tuán)的二價(jià)mRNA疫苗獲批緊急使用，但也已無商業(yè)意義。

       縱觀這四年國內(nèi)新冠疫苗研發(fā)之路，有疫情剛爆發(fā)時(shí)“國家隊(duì)”的臨危受命，也有民營疫苗企業(yè)義無反顧的社會責(zé)任意識，在短短四年時(shí)間里，研發(fā)上市了各種技術(shù)路線的新冠病毒疫苗。

       其中，最早期獲批上市的滅活疫苗滿足了當(dāng)時(shí)迫切的疫苗需求，生產(chǎn)企業(yè)也賺得盆滿缽滿。但后來上市的新冠疫苗雖然技術(shù)更先進(jìn)，種類更豐富，疫苗效果也更佳，但市場卻已大幅縮水，大部分企業(yè)只能計(jì)提資產(chǎn)減值，血虧收場。

       敗給退燒藥的新冠口服藥

       疫苗不是萬無一失，疫苗的保護(hù)取決于多種因素，事實(shí)證明現(xiàn)有新冠疫苗不能阻止病毒傳播，但可以降低被感染后的重癥率。因此新冠治療藥物成為疫情期間各大藥企爭相研發(fā)的方向。

       與新冠疫苗類似，最早上市的新冠口服藥市場廣闊，競爭小，供不應(yīng)求，但大流行結(jié)束后獲批的藥物不僅需要面臨市場規(guī)?？s水，還要與其他產(chǎn)品激烈競爭。

       2022年底，由于缺乏新冠口服藥，人們只能用連花清瘟、布洛芬、對乙酰氨基酚對抗新冠病毒，隨著絕大部分人“陽”過之后，新冠口服藥似乎也不再被需要。

       即使如此，我國依舊獲批上市了至少7款新冠口服藥，包括輝瑞Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片）和默沙東Molnupiravir（莫諾拉韋膠囊）2款進(jìn)口藥物，以及真實(shí)生物的阿茲夫定、君實(shí)生物的民得維、先聲藥業(yè)的先諾欣、眾生藥業(yè)的樂睿靈、廣生堂的泰中定等。

       其中輝瑞的Paxlovid、先聲藥業(yè)的先諾欣、眾生藥業(yè)的樂睿靈、廣生堂的泰中定都屬于3CL蛋白酶抑制劑，通過抑制被稱為“病毒生命咽喉”的3CL蛋白酶，使病毒難以復(fù)制和繁殖。

       輝瑞的Paxlovid在2022年全年實(shí)現(xiàn)收入189.33億美元，但到了2023年P(guān)axlovid銷量驟降，2023年二季度Paxlovid銷售收入僅1.43億美元。10月13日，美國政府更是退回約790萬個(gè)療程，這些退貨退款，讓輝瑞也不得不下調(diào)預(yù)期收入，并實(shí)施一系列裁員在內(nèi)的“成本調(diào)整計(jì)劃”。

       先諾欣是2023年1月28日獲批上市的，隨即納入臨時(shí)醫(yī)保目錄，定價(jià)750元/盒。根據(jù)先聲藥業(yè)官網(wǎng)，截至12月，先諾欣已覆蓋全國32個(gè)省、306個(gè)市及超2500家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，累計(jì)幫助近70萬患者。

       默沙東的Molnupiravir、真實(shí)生物的阿茲夫定、君實(shí)生物的民得維都屬于RdRp抑制劑，通過抑制冠狀病毒RNA復(fù)制的關(guān)鍵聚合酶（RdRp），來阻止病毒復(fù)制。

       真實(shí)生物的阿茲夫定片早在2022年8月9日，就被正式納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》，可用于治療普通型成年患者。但由于頂著個(gè)“艾滋病治療藥物”的名號，在新冠疫情最嚴(yán)重的時(shí)候并未獲得廣泛的使用。

       君實(shí)生物的民得維于2023年1月28日上市，定價(jià)795元/盒，截至三季報(bào)，已實(shí)現(xiàn)銷售收入約 1.24 億元。

       隨著國內(nèi)新冠口服藥的種類逐漸豐富，市場競爭逐漸步入紅海，價(jià)格也隨之不斷下降。2023年4月，民得維、先諾欣、樂睿靈3種藥品掛網(wǎng)價(jià)格分別降至630元/盒、630元/盒、628元/盒；11月泰中定上市價(jià)格498元/盒，先諾欣再次降至479元/盒。

       與新冠疫苗市場不同，由于新冠病毒對有基礎(chǔ)疾病的人群或中老年人群傷害較大，新冠口服藥市場需求可能會一直存在，只是不那么緊急了，但市場規(guī)模隨著競爭加劇必將大幅收縮。

       新冠市場翻篇了？

       三年新冠疫情讓百業(yè)凋零，但也催生了不少新冠產(chǎn)業(yè)，上述新冠疫苗和新冠口服藥只是其中的一部分，如防護(hù)用品、新冠檢測等行業(yè)更是賺得盆滿缽滿。

       但隨著新冠大流行結(jié)束，新冠產(chǎn)品開始反噬業(yè)績。如曾經(jīng)手握新冠檢測和疫苗兩大吸金機(jī)器的萬泰生物，在2022年創(chuàng)下凈利潤47.36億元的歷史最好業(yè)績后，2023年前三季度凈利潤縮水至18.08億元，同比下降54.15%，其中就有因?qū)⑴c鼻噴新冠疫苗相關(guān)研發(fā)支出費(fèi)用化的因素。

       如萬泰生物擁有HPV疫苗等多種業(yè)務(wù)的企業(yè)還能繼續(xù)保持盈利，另一些企業(yè)管線單一，選擇單壓新冠產(chǎn)品的，就不得不面對緊張的財(cái)務(wù)狀況。如三葉草生物為了押注新冠疫苗而暫停其他研發(fā)管線，2021年-2022年研發(fā)支出分別達(dá)到18.26億元及14.65億元，如今股價(jià)已跌至不足0.5港元/股，較巔峰時(shí)期縮水96.8%。

       康希諾曾經(jīng)因首 款獲批上市的腺病毒載體新冠疫苗，在2021年扭虧為盈，實(shí)現(xiàn)凈利潤19.14億元。但是隨著新冠疫苗收入下降，其收入不足以覆蓋研發(fā)支出，2022年就從盈利19.14億元變?yōu)樘潛p9.09億元，今年前三季度受新冠疫苗的退貨沖減影響，繼續(xù)虧損9.85億元。

       新冠相關(guān)影響還傳遞到上游，原本被稱為醫(yī)藥行業(yè)“穩(wěn)賺不賠”CXO行業(yè)，在新冠疫情紅利消失之后，整個(gè)行業(yè)都陷入了短期陣痛。2022年因新冠大訂單業(yè)績大增的CXO企業(yè)，2023年業(yè)績增速也都大幅放緩，甚至出現(xiàn)大范圍的負(fù)增長。

       A股28家CXO公司業(yè)績情況

       來源：2023年三季報(bào)

       新冠相關(guān)市場似乎就此翻篇，各大上市公司在財(cái)報(bào)中也紛紛加上剔除新冠因素的分析。但新冠帶來的影響遠(yuǎn)未結(jié)束。

       近日，世衛(wèi)組織報(bào)告顯示，雖然新冠病毒已不再是全球衛(wèi)生緊急事件，但這種病毒仍在傳播、變異和奪取性命，僅去年12月全球就有近萬人死于新冠病毒感染。

       這意味著未來新冠病毒可能會流感化，未來雖不大可能集中暴發(fā)，但會散發(fā)存在，所以不管是疫苗還是口服藥，又或者檢測試劑都還有市場需求。

       結(jié)語

       新冠產(chǎn)品的研發(fā)投入，似乎讓不少企業(yè)血本無歸，但從長遠(yuǎn)來看，這些投入也并非是無意義的，每一筆研發(fā)投入都為技術(shù)進(jìn)步積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，mRNA技術(shù)在內(nèi)的先進(jìn)技術(shù)未來或?qū)⒃谄渌I(lǐng)域綻放價(jià)值。