1 法規(guī)背景

       《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第十三條、第十四條、第十五條 均對藥品質(zhì)量風險管理提出了嚴格的要求。

       那么，什么是“風險”呢？風險是傷害發(fā)生的概率（發(fā)生的頻次或可能性）和傷害發(fā)生的后果（后果有多嚴重）的組合。其核心目的是：創(chuàng)造和保護價值。

       2 我國藥品風險管理現(xiàn)狀

       目前，我國多數(shù)中小型企業(yè)對風險的管理還停留在“兩張皮”的現(xiàn)象上。管理層對風險管理的要求并不嚴格，導致風險管理工作從來沒有落到實處。甚至有的企業(yè)，對風險的把控全憑個人經(jīng)驗，科學支撐極其不足。經(jīng)常出現(xiàn)，同一個過程，有人能意識到需要把控風險,，而有的人意識不到。風險評估片面，經(jīng)常會忽略某些方面較為嚴重的風險。

       據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局公布的飛行檢查數(shù)據(jù)，可知，很多企業(yè)雖編制了風險管理控制程序，但實際生產(chǎn)中，并未很好地執(zhí)行和運用。甚至有些企業(yè)根本沒有風險意識。

       所以，今天筆者就借此平臺，來聊一聊自己對風險管理的看法。

       3 藥品生產(chǎn)企業(yè)風險管理流程

       3.1風險管理過程概述

       應從藥品立項的初始概念開始，在建立風險管理的框架時，首先要評估企業(yè)的內(nèi)、外部環(huán)境，作為開發(fā)設計的一部分，基于八項風險管理原則，對企業(yè)的任何一項活動或過程，進行全面的、系統(tǒng)的認識和了解，包括識別、分析、評價、控制、綜合剩余風險評價及藥品上市后風險獲益評估的持續(xù)開展。企業(yè)應保留這些記錄，使風險管理過程可追溯。

       3.2風險管理計劃

       根據(jù)相關法律法規(guī)要求，從藥品的設計開發(fā)開始開展風險管理評估，評估藥品的安全、有效和質(zhì)量可控性，并依據(jù)風險大小采取相應的措施，保證藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。在項目立項時進行第一次風險管理活動，在項目進度列出每一個階段開始前后需要進行動態(tài)的風險監(jiān)控，如發(fā)現(xiàn)有新的風險出現(xiàn)，及時進行評估應對。編制《風險管理計劃》，內(nèi)容應考慮以下幾點：

       1）風險管理方針；

       2）策劃風險管理框架，明確藥品生命周期的每一個階段；

       3）職責和權限的分配；

       4）風管理活動的評審要求；

       5）建立風險準則；

       6）驗證活動：驗證風險措施的有效性可要求收集臨床資料、可用研究。

       7）上市后，在生產(chǎn)、檢驗、銷售、使用的全過程中，收集各類信息，做好數(shù)據(jù)分析，持續(xù)開展風險獲益評估。

       3.3風險識別

       風險識別是從與藥品相關的所有人員的角度來考慮，如車間工人、使用者、執(zhí)業(yè)藥師、研發(fā)人員等，對尚未發(fā)生或?qū)嶋H已經(jīng)發(fā)生的各種可能的風險進行全面的收集、描述。應當初步列出風險因素清單，確定所有的風險事件并初步估計其結果。風險因素清單至少應包含下列內(nèi)容：藥品開發(fā)、生產(chǎn)、檢驗、銷售等各個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風險，如：技術、法規(guī)更迭、質(zhì)量不穩(wěn)定、市場、財務、廣告、專利等風險。示例：

       3.4 風險分析

       根據(jù)識別出的風險點，分析風險產(chǎn)生的原因，確定影響風險發(fā)生的關鍵因素和可能造成的危險，綜合風險管理小組的意見，形成《風險分析記錄表》，如基礎研究階段的風險分析記錄，示例：

       3.5風險評估

       企業(yè)應根據(jù)識別出的風險因素，按照風險準則，評估風險的嚴重程度和發(fā)生概率，決定風險是否可以接受。可接受的風險不用采取控制措施；在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，對采取相應措施可降低的風險進行控制；對那些無需進行收益分析即可判斷為不可接受的風險，首先評估風險是否可以被降低，降低后的收益是否超過風險本身，然后采取控制措施降低風險。

       3.6風險控制

       風險控制就是在確定的風險等級下，采取各種方法和措施，進一步降低或消除風險。企業(yè)應結合藥品特性及風險評估過程中確定的需要降低的危險，形成《風險控制措施表》，控制措施應考慮以下3個方面：

       1）在設計過程中取得固有的安全性

       產(chǎn)品的安全性主要靠設計，它是從源頭規(guī)避風險的有效方法。如產(chǎn)品選用的材料在設計過程中要考慮到生物的相容性；在選擇材料的供方時，對材料提出具體的技術要求，做出明確規(guī)定。

       2）生產(chǎn)過程中的防護措施

       合格的產(chǎn)品設計還需要生產(chǎn)的配合，如對產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進行驗證和確認，并形成工藝參數(shù)和技術文件；二是制定適合產(chǎn)品屬性的管理控制程序，嚴格執(zhí)行，并形成必要的運行記錄，主要包括采購、供方、生產(chǎn)、檢驗、顧客服務、糾正預防措施等方面；對生產(chǎn)的資源進行控制，按照“人機料法環(huán)”的要點，組織生產(chǎn)；形成采購控制、生產(chǎn)過程、產(chǎn)品檢驗全程的質(zhì)量控制，檢驗和生產(chǎn)過程要嚴格遵循已批準的程序并完整記錄，確保出廠放行的每一批產(chǎn)品都完全符合質(zhì)量標準要求。

       3）安全信息

       產(chǎn)品初包裝和說明書上，必須標明有效期，并有警示性的文字告知本產(chǎn)品為一次性使用/無菌/非無菌；對說明書上注意事項、操作步驟，臨床預期用途、使用環(huán)境、使用對象的不同，包括不同級別的臨床機構、不同的臨床科室、不同的人員習慣等，必要時派專業(yè)人員定期到醫(yī)院對醫(yī)護人員進行培訓和講解。

       3.7剩余風險評價

       剩余風險評價是指合理可降低風險與不可接受風險在采取控制措施以后，按照《風險管理計劃》規(guī)定的風險準則，進行再評價，驗證其是否被降低，一般有3種情況：

       1）對照風險準則，剩余風險降低到可接受水平的，結果記入風險管理文檔；

       2）對照風險準則，剩余風險未降低到可接受水平的，繼續(xù)采取相應的風險控制措施，直至風險降為可接受，結果記入風險管理文檔；

       3）按照《風險管理計劃》規(guī)定的準則判斷，剩余風險仍不可接受，而下一步采取的控制措施又不可行，此時可收集和評審資料、文獻，以便評估預期使用的醫(yī)療受益能否超過風險。一般有2種情況：

       ①經(jīng)過評審，已有資料和文獻，仍不能證明醫(yī)療受益超過剩余風險，則判定剩余的風險是不可接受的。

       ②經(jīng)過評審，已有資料和文獻能夠證明醫(yī)療受益超過剩余風險，則進行《3.8由風險控制措施產(chǎn)生的風險》的過程。

       3.8由風險控制措施產(chǎn)生的風險

       對采取的進一步降低或消除風險的各種方法和措施，進行評審，應考慮以下方面：

       1）在降低了某個已知風險的同時是否引入了新的、未知的風險？

       2）是否因風險控制措施的實施，影響了原本的風險等級，如原本的風險是PH值合格，細菌內(nèi)毒素不合格；采取強堿處理，變成了細菌內(nèi)毒素合格，而PH值不合格了。

       因此，對任何新引入的風險，均應按照《3.3風險識別》至《3.7剩余風險評價》的過程進行再管理。評審結果記入風險管理文檔。

       3.9風險控制的完整性

       企業(yè)應確保所有已被識別的風險因素，包括由風險控制措施引入的新風險都能得到進一步降低或消除。

       3.10綜合剩余風險的可接受性評價

       企業(yè)應指定具有專業(yè)背景的人員，系統(tǒng)的、全面的檢查單個剩余風險的綜合影響，檢查采取降低風險的方法和措施是否有相互矛盾的地方，如：說明書是否過于復雜或過于簡單、是否過分地依賴警告、或與類似的現(xiàn)有產(chǎn)品的風險進行比較等。

       3.11風險管理報告

       3.11.1風險管理報告是產(chǎn)品銷售放行前的評審記錄，評審內(nèi)容包括：

       1）已圓滿完成風險管理計劃。

       2）綜合剩余風險均降低至可接受水平。

       3）建立了適當?shù)姆椒ǎ掷m(xù)改進、更新風險管理。

       3.11.2風險管理報告，一般包括以下幾點：

       1）評審日期、評審人員。

       2）輸入信息：風險的識別、分析、評價、控制和綜合剩余風險評價文檔；法律法規(guī)要求等。

       3）評審意見。

       4）評審結論：

       ①是否按照《風險管理計劃》的要求嚴格執(zhí)行，預期結果是否滿意？

       ②是否建立了適當?shù)姆椒ǎ掷m(xù)改進、更新風險管理？

       ③是否需要更新原風險管理文檔？

       5）批準人和批準日期。

       3.12生產(chǎn)和生產(chǎn)后的有效信息利用

       生產(chǎn)和生產(chǎn)后有效信息利用是上市后風險管理及藥監(jiān)部門監(jiān)管的直接依據(jù)，決定了企業(yè)是否需要優(yōu)化產(chǎn)品（主要指安全、有效兩個方面）和服務。應建立文件化系統(tǒng)，包括：

       1）信息收集

       ①必須考慮的信息：藥品生產(chǎn)的操作者、藥品的使用者、負責藥品發(fā)放和維護等人員，應建立其在日常運營過程中所產(chǎn)生的信息收集和處理機制，如顧客反饋處理程序；藥品新標的實施或國標的修訂。

       ②產(chǎn)品信息：如工藝的優(yōu)化改進、原輔料的質(zhì)量情況、生產(chǎn)過程控制情況、檢驗合格率及數(shù)據(jù)匯總、藥品貯存過程的監(jiān)視記錄（環(huán)境、包裝、有效期等）、留樣統(tǒng)計等。

       2）信息評審

       ①是否有之前沒有識別出的風險出現(xiàn)？

       ②是否由某個風險產(chǎn)生的一個或多個已識別的風險不再是可接受的？

       如果上述任何情況發(fā)生，均應重復和完善風險管理過程，必要時對產(chǎn)品進行優(yōu)化改進。

       3）形成《年度生產(chǎn)和生產(chǎn)后有效信息利用收集、評價匯總表》，對每一項信息及時開展分析評價。

       3.13上市后風險控制方案

       3.13.1上市后的風險管理，建議使用下列一種或多種方法：

       1）設計開發(fā)是一個循環(huán)性的過程，不會因為獲得藥監(jiān)部門的批準就停止優(yōu)化和改進，反而是更應關注產(chǎn)品上市后的使用數(shù)據(jù)。

       2）根據(jù)數(shù)據(jù)分析的結果，持續(xù)評估并反饋到設計開發(fā)控制過程中，以便改進產(chǎn)品。

       3）依據(jù)售后服務信息及時更新說明書等隨附文件，適時加強培訓等。

       3.13.2上市后信息的評定結果，可作為風險管理過程評審的輸入。

       1）上市后的風險管理就是定期或不定期地重復以上過程。

       2）將上述分析評價的結果及為了降低風險所采取的措施均應記錄下來，作為風險管理文檔的一部分。

       3）風險管理應覆蓋產(chǎn)品壽命周期，并不斷完善改進。

       參考文獻

       1《藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險管理現(xiàn)狀分析及改進措施》喬曉芳，楊勝亞，王志超

       2《我國藥品安全風險管理現(xiàn)狀與思考》李珂珂，趙志塵

       3《YY/T 0316-2016醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》

       4《BG公司生物醫(yī)用材料開發(fā)風險管理研究》楊晴雯

       5《一次性使用輸液器產(chǎn)品設計開發(fā)風險管理研究》王輝

       6《醫(yī)療器械研發(fā)項目風險管理研究》楊西康

       作者介紹：

       今夏，多年從事醫(yī)藥質(zhì)量法規(guī)和生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)督指導工作，指導大量企業(yè)成功完成多款產(chǎn)品的注冊申報和體系考核，具有扎實的質(zhì)量法規(guī)理論知識和豐富的實戰(zhàn)經(jīng)驗。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015質(zhì)量管理體系 要求》等QMS系列標準。期間通過了執(zhí)業(yè)藥師考試、聘任了中級工程師。