腫瘤學(xué)產(chǎn)品是制藥行業(yè)中最重要的領(lǐng)域之一，直接關(guān)聯(lián)全球眾多患者的生命健康。2022年，有近2000萬新發(fā)癌癥病例，同時(shí)有970萬人死于癌癥。

       腫瘤學(xué)藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將從2022年的1960億美元上漲到2027年的3750億美元，以13.8%的復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）迅速提升。

       然而正所謂“有無相生，難易相成，長(zhǎng)短相較，高下相傾”，腫瘤學(xué)產(chǎn)品的發(fā)展，同樣伴隨著希望與失望的交織的“萬物并作”。

       PART.

       01

       一半加速上市腫瘤藥物

       只是“皇帝的新衣”

       FDA的加速批準(zhǔn)自從推行以來就爭(zhēng)議不斷。爭(zhēng)議背后的，是很多依靠?jī)?yōu)惠政策的終南捷徑“截彎取直”上市的問題藥物，而其中腫瘤學(xué)藥物又是重災(zāi)區(qū)。80%通過加速批準(zhǔn)上市的藥物都來自于腫瘤學(xué)產(chǎn)品，而其中大約有一半并沒有顯著的臨床意義。

       根據(jù)美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，經(jīng)過五年多的隨訪，通過加速批準(zhǔn)上市的癌癥藥物中，約有一半未能在隨后的臨床試驗(yàn)中改善患者的生存或生活質(zhì)量。這些數(shù)據(jù)來自對(duì)過往十年加速批準(zhǔn)的抗癌藥物的分析。

       研究人員查看了2013年至2023年期間129種加速批準(zhǔn)藥物的公開數(shù)據(jù)。在2013 年至2017年獲得加速批準(zhǔn)的46種藥物中，研究人員發(fā)現(xiàn)20項(xiàng)驗(yàn)證性試驗(yàn)改善了生活質(zhì)量或總體生存率，另有19種藥物未顯示出臨床益處，7種藥物在分析時(shí)尚未獲得結(jié)果。AACR年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)并不令人驚訝，之前的一項(xiàng)收集2008年至2012年的數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)抗癌藥物在驗(yàn)證性研究中并未顯示出總體生存率的改善。

       在觸目驚心的數(shù)據(jù)之下更令人感到不安的是，很多在上市前試驗(yàn)中未能顯示出臨床益處的候選藥，最終還是獲得了FDA簽發(fā)的加速批準(zhǔn)而登堂入室，“泥沙俱下”般地進(jìn)入患者的處方之中。

       正所謂“不患寡而患不均，不患貧而患不安”，F(xiàn)DA這種前后不一、晦暗不明的監(jiān)管行為，令越來越多的行業(yè)從事者質(zhì)疑他們監(jiān)管決定的做出并沒有嚴(yán)格地遵循藥物益處。

       令人稍感安慰的是，將無效腫瘤學(xué)加速上市產(chǎn)品撤回的速度也在提速。

       2013年，癌癥藥物在加速批準(zhǔn)后，如果后續(xù)試驗(yàn)沒有顯示出療效，平均需要9.9年才被撤出市場(chǎng)，到2017年，這一時(shí)間縮短至3.6年。

       行業(yè)如今已經(jīng)接受了加速上市藥物良莠不齊的這一現(xiàn)實(shí)，但他們希望FDA能夠增加審批的透明度，令臨床醫(yī)生能夠得到最準(zhǔn)確的指導(dǎo)，以臨床信息作為基礎(chǔ)開具處方。

       然而FDA表現(xiàn)出來的另一個(gè)令人感到不安的變化，在于加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)（全面批準(zhǔn)）過程中所采納的依據(jù)。研究者發(fā)現(xiàn)，從2013年到2020年，所有轉(zhuǎn)換決策均基于無進(jìn)展生存期或總生存期。但從2021年到2023年，19次批準(zhǔn)轉(zhuǎn)化中有7次（37%）是基于患者反應(yīng)率。

       研究者認(rèn)為，標(biāo)準(zhǔn)的放松可能會(huì)導(dǎo)致無效藥物正式地堂而皇之進(jìn)入市場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。患者反應(yīng)率這一臨床終點(diǎn)并不能忠實(shí)地反應(yīng)出藥物安全性問題或者是否具有真正臨床益處，即有助于延長(zhǎng)患者壽命的真實(shí)信息。因?yàn)榛颊叻磻?yīng)率并沒有告訴人們凈臨床效益。有些人的腫瘤盡管可能會(huì)縮小，但卻可能導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)病變，實(shí)際情況更糟，包括死于感染，這在血癌患者中較為常見。

       FDA 研究人員在去年發(fā)表了一項(xiàng)研究，證明緩解率和無進(jìn)展生存率通常與總體生存率無關(guān)，F(xiàn)DA將總體生存率稱為腫瘤學(xué)的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”主要終點(diǎn)。

       PART.

       02

       精準(zhǔn)療法成為腫瘤學(xué)新熱門

       相對(duì)于加速批準(zhǔn)過程中的良莠不齊，精準(zhǔn)療法成為了腫瘤學(xué)產(chǎn)品開發(fā)的另一種趨勢(shì)。

       對(duì)于癌癥治療復(fù)發(fā)或者不產(chǎn)生效果的情況，浩如煙海的腫瘤學(xué)產(chǎn)品中究竟哪一款更適合某一位患者，這是臨床醫(yī)生面臨的最大挑戰(zhàn)。在許多情況下，醫(yī)生只是對(duì)治療方案做出最 佳猜測(cè)。

       目前有數(shù)百種已批準(zhǔn)的藥物可用于癌癥治療，其中一些可以通過仔細(xì)研究腫瘤基因組中的關(guān)鍵突變來與患者的疾病匹配，從而選擇靶向療法。還有一些是免疫療法藥物，如檢查點(diǎn)抑制劑。但這兩種選擇對(duì)大多數(shù)患者都不起作用，因?yàn)橥ǔＶ挥屑s10%的患者可以通過個(gè)性化醫(yī)療獲得治療機(jī)會(huì)，而僅有20%-40%的患者對(duì)免疫療法藥物有反應(yīng)。

       精準(zhǔn)治療在腫瘤學(xué)中的異軍突起有望改變這種“打哪兒指哪兒”的策略。功能性精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（FPM, functional precision medicine）就是這個(gè)領(lǐng)域的代表之一。研究人員從患者的腫瘤中采集細(xì)胞，將它們帶到實(shí)驗(yàn)室，并針對(duì)潛在藥物進(jìn)行測(cè)試。體外表現(xiàn)優(yōu)異的醫(yī)藥，將其與臨床醫(yī)生的指導(dǎo)和腫瘤的基因分析結(jié)合起來，幫助確定患者的下一個(gè)治療方案。

       藥物敏感性測(cè)試其實(shí)在很多抗生素藥物的體外篩選中就已經(jīng)得到應(yīng)用，但在腫瘤學(xué)藥物驗(yàn)證中還屬于較新事物。自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室工具的成熟催化了這一技術(shù)應(yīng)用。單細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)步還使研究人員能夠分辨出癌細(xì)胞和腫瘤環(huán)境中的其它細(xì)胞。在芬蘭和奧地利進(jìn)行的功能性精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)試驗(yàn)已經(jīng)開始產(chǎn)生積極的數(shù)據(jù)，表明這種技術(shù)可以對(duì)患有血癌的成人產(chǎn)生臨床益處。

       目前對(duì)于大多數(shù)癌癥來說，藥物治療的主流仍然是化療，而且這些藥物在人群中的作用也不一致。某些腫瘤可能對(duì)一種藥物更敏感或很快產(chǎn)生耐藥性，人們對(duì)于癌癥個(gè)體和藥物耐藥性之間的關(guān)聯(lián)研究得還不夠透徹。

       尤其是在疾病復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展后，選對(duì)正確的藥物有點(diǎn)類似“俄羅斯輪 盤”那種生死一線的賭博。這就是為什么三分之一的患者在癌癥復(fù)發(fā)時(shí)死于轉(zhuǎn)移，并非沒有適合的藥物，而是沒有與需要它的患者關(guān)聯(lián)起來。醫(yī)生做出的選擇或許恰當(dāng)，但很多并不是這樣。

       功能性精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的浮出水面，如同迷霧中的燈塔一樣夜穿窗扉出光芒。治療人員在24小時(shí)內(nèi)收到腫瘤樣本，對(duì)其進(jìn)行處理，分離腫瘤細(xì)胞，并在幾天內(nèi)獲得短期培養(yǎng)物，然后可以針對(duì)上百種藥物中篩選出具有活性的產(chǎn)品，然后醫(yī)生查看數(shù)據(jù)，并根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)選擇藥物組合。整個(gè)過程通常在一周內(nèi)完成（圖1）。

       圖1. 功能性精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)工作流程圖：FPM 工作流程包括患者登記、樣本收集、功能性離體藥物敏感性測(cè)試和分子腫瘤分析，以及向 FPMTB (Functional Precision Medicine Tumor Board) 提交報(bào)告以供臨床決策。每個(gè)出口和終點(diǎn)的數(shù)字代表患者人數(shù) (DST: Drug Sensitivity Testing, TPC: treatment of physician’s choice)。（圖片來源：Nature）

       圖2顯示了功能性精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)篩選腫瘤學(xué)產(chǎn)品的示意圖。研究人員首先獲取腫瘤患者的腫瘤組織，并對(duì)其進(jìn)行培養(yǎng)，獲得相應(yīng)的PDC（patient-derived tumor cultures）。接下來使用超過125種FDA批準(zhǔn)的藥物庫進(jìn)行體外DST（藥物敏感測(cè)試），基于Z-prime、IC50和DSS（Drug sensitivity scores，藥物敏感分?jǐn)?shù)）分析結(jié)果，隨后由醫(yī)生選擇的藥物組合。右側(cè)的粗紅色邊框表示用于患者的最終藥物組合。

       圖2. 功能性精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的試驗(yàn)過程。（圖片來源：Nature）

       醫(yī)生有時(shí)對(duì)這種根植于實(shí)驗(yàn)室方法的持懷疑態(tài)度。畢竟培養(yǎng)皿與真實(shí)的人體幾乎沒有任何相似之處，即便只是同腫瘤微環(huán)境中各種組織、免疫細(xì)胞和疾病細(xì)胞的復(fù)雜系統(tǒng)也沒有可比性，但功能性精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)的治療可能為患有復(fù)發(fā)或難治性疾病的患者帶來顯著的臨床益處。功能性精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)針對(duì)腫瘤學(xué)的研究結(jié)果，發(fā)表在了最新的Nature Medicine上（https://doi.org/10.1038/s41591-024-02848-4）。