乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，長期以來嚴(yán)重威脅著女性的生命健康。無論是全球還是我國，乳腺癌都是除肺癌外發(fā)病率最高的惡性腫瘤1.2。2022年，全球有230萬女性確診為乳腺癌1，我國亦超過35萬2。乳腺癌患者中約有20%存在人類表皮生長因子受體-2（HER2）基因的過度表達(dá)。這類患者通常預(yù)后更差、死亡率更高3。因此，近年來不斷有研究者探索以HER2為靶點(diǎn)的治療方法，并已顯現(xiàn)臨床獲益3。
在各類HER2靶向治療中，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）發(fā)展迅速。HER2 ADC通過抗HER2 抗體與腫瘤細(xì)胞表面的 HER2 抗原特異性結(jié)合，被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化，經(jīng)溶酶體降解后釋放細(xì)胞毒性載荷，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的3。目前已有兩款A(yù)DC藥物在我國獲批治療HER2陽性乳腺癌，但安全性問題仍值得關(guān)注。
FS-1502作為復(fù)星醫(yī)藥自主研發(fā)的創(chuàng)新型定點(diǎn)抗體偶聯(lián)藥物，在單抗輕鏈末端定點(diǎn)偶聯(lián)連接子和細(xì)胞毒素MMAF，存在明顯的腫瘤組織高分布特征，連接子的穩(wěn)定性更高，能特異性的在HER2陽性腫瘤組織中釋放毒素MMAF，特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，減少了對正常組織的毒性。一項(xiàng)由徐兵河院士牽頭的多中心1期研究評估了FS-1502的安全性，并進(jìn)行了初步的療效探索。其成果于近期發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《Nature Communications》（影響因子16.6）3。本文特此解讀該研究，以期為HER2陽性乳腺癌患者帶來治療新希望。
圖片來源：復(fù)星醫(yī)藥官微
研究設(shè)計(jì)
該研究是一項(xiàng)多中心、單臂、劑量遞增（1a期）和劑量擴(kuò)展（1b期）的臨床試驗(yàn)，共入組150例患者，包括145名乳腺癌患者和5名其他惡性腫瘤患者。分別有85例和65例患者參加了1a期和1b期研究。
1a期納入的HER2表達(dá)晚期惡性實(shí)體瘤患者，皆為既往標(biāo)準(zhǔn)治療無效或無法接受標(biāo)準(zhǔn)治療或無可用標(biāo)準(zhǔn)治療的患者。該階段評估了FS-1502的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)（PK）和抗腫瘤活性，主要研究終點(diǎn)為劑量限制性毒性（DLTs）、最大耐受劑量（MTD）和2期推薦劑量（RP2D）。該階段按3+3設(shè)計(jì)，根據(jù)對藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、安全性和療效的全面評估后進(jìn)行劑量遞增決策。
參加1b期研究的為HER2陽性乳腺癌患者，既往抗HER2治療失敗并接受過至少2線晚期乳腺癌治療。這一階段評估了FS-1502在局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者中的療效和安全性，主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）。
研究結(jié)果
安全性和耐受性
整體研究期間，146（97.3%）例患者觀察到藥物相關(guān)的治療中出現(xiàn)的不良事件（TRAEs）（表1）。最常見的藥物相關(guān) TEAE 為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（66.7%）、低鉀血癥（51.3%）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高（44.0%）。
共34.0%的患者出現(xiàn)了≥3 級的藥物相關(guān) TEAE，其中最常見的為低鉀血癥（15.3%）和血小板計(jì)數(shù)減少（8.0%）。此外，共55.3%患者報(bào)告出現(xiàn)眼部TRAE，其中大多數(shù)為 1 級或 2 級，且都是可逆的。
9.3%的患者報(bào)告了與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE），其中最常見的事件是血小板計(jì)數(shù)減少（2.7%）。研究中未觀察到左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降或嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)。30.7%患者因 TEAE而中斷治療，24.7%因 TEAE 而減少治療劑量。
劑量遞增階段中，觀察到2例患者出現(xiàn)DLTs。一名患者在治療劑量為3.0 mg/kg時(shí)出現(xiàn)2級肌酐清除率下降；另一名患者在治療劑量為3.5 mg/kg時(shí)出現(xiàn)3級血小板減少伴皮下出血。這一階段試驗(yàn)劑量未達(dá)到MTD。根據(jù)暴露-反應(yīng)分析結(jié)果，RP2D 被選定為 2.3 mg/kg，每 3 周一次（Q3W）。
表1. 不良事件總結(jié)
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抗腫瘤活性
1.0 mg/kg Q4W及以上的劑量組均可觀察到客觀緩解。在接受 2.3 mg/kg劑量治療的 67 例 HER2陽性乳腺癌患者中，3.0%獲得完全緩解，50.7%獲得部分緩解。最佳ORR為53.7%。
患者的中位應(yīng)答時(shí)間為 2.7 個月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 15.5個月。截至數(shù)據(jù)分析時(shí)中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間（DOR）和總生存期（OS）尚未達(dá)到。此外，在 15 例可進(jìn)行療效評估的接受RP2D（2.3 mg/kg）治療的HER2 低表達(dá)乳腺癌患者中， 26.7%部分緩解，33.3%疾病穩(wěn)定。
表2. 2.3 mg/kg FS-1502抗腫瘤活性
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注：CR: 完全應(yīng)答; PR:部分應(yīng)答; SD: 病情穩(wěn)定
圖1. 2.3 mg/kg FS-1502的抗腫瘤活性（n=67）.
A 治療持續(xù)時(shí)間. B 與基線相比靶病灶直徑總和變化. C 無進(jìn)展生存期
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綜上，該研究表明FS-1502整體耐受性良好且具有良好的抗腫瘤活性。該研究是FS-1502的首次人體研究，初步證實(shí)了FS-1502的有效性和安全性。一項(xiàng)與T-DM1對比的3期隨機(jī)對照研究也正在HER2陽性晚期乳腺癌患者中進(jìn)行。未來隨著研究結(jié)果的進(jìn)一步發(fā)布，F(xiàn)S-1502或可成為HER2陽性晚期乳腺癌患者新的治療選擇。
參考文獻(xiàn)：
1. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834.
2. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center. 2024;4(1):47-53. https://doi.org/10.1016/j.jncc.2024.01.006.
3. Li Q, Cheng Y, Tong, Z, et al. HER2-targeting antibody drug conjugate FS-1502 in HER2-expressing metastatic breast cancer: a phase 1a/1b trial. Nature Communications. 2024.
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