石藥羅沙司他獲批上市，這一藍(lán)海賽道進(jìn)展幾何？

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作者：微茫來源：藥渡Daily

2024-07-11

7月5日，石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)宣布，其開發(fā)的羅沙司他膠囊獲NMPA批準(zhǔn)上市。該品種是首款在國內(nèi)獲批上市的羅沙司他膠囊仿制藥。

羅沙司他膠囊

在中國首發(fā)上市的HIF-PH抑制劑

羅沙司他原研公司為琺博進(jìn)（FibroGen），是一款小分子缺氧誘導(dǎo)因子-1脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑。其作用機(jī)理為通過模擬低氧環(huán)境下的生理反應(yīng)，激活HIF通路，促進(jìn)內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素（EPO）的產(chǎn)生，改善鐵的吸收和動員以及下調(diào)鐵調(diào)素，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，以糾正貧血。

常氧及低氧情況下HIF通路機(jī)制

HIF-PH抑制劑

來源：參考2

2004年9月，安斯泰來與琺博進(jìn)達(dá)成協(xié)議，獲得羅沙司他的日本權(quán)益。

2006年4月，安斯泰來擴(kuò)大協(xié)議至歐洲、獨(dú)聯(lián)體國家（CIS）、中東和南非地區(qū)。

2013年7月，阿斯利康出資8.15億美元獲得羅沙司他在美國、中國以及安斯泰來未授權(quán)地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益（2024年2月已終止）。

2018年12月，羅沙司他首次在中國獲批上市（商品名：Evrenzo），用于治療正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病（CKD）引起的貧血。值得一提的是，這一獲批讓中國第一次成為首創(chuàng)新藥的首批國家，標(biāo)志著中國在全球醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域的重要地位。

2019年，羅沙司他的適用人群擴(kuò)大至非透析CKD患者。2023年8月，羅沙司他新適應(yīng)癥再次獲CDE受理，用于治療化療引起的貧血（CIA）。根據(jù)琺博進(jìn)2023年財報，去年羅沙司他在中國銷售額為2.84億美元，同比增長36%。

琺博進(jìn)2023年財報

然而就是這么一款銷售額增長強(qiáng)勁的產(chǎn)品，在美國的上市之路卻充滿坎坷，最終折戟。

羅沙司他夢碎美利堅，阿斯利康提分手

CKD正逐漸成為影響人類健康的重大挑戰(zhàn)。根據(jù)國際腎臟病學(xué)會（ISN）的數(shù)據(jù)，全球CKD的患病率約為10%—15%的成年人口。隨著全球人口老齡化，CKD的患病率預(yù)計將繼續(xù)上升。

據(jù)統(tǒng)計，我國CKD患者約1.2億，50%以上患者合并貧血，透析患者貧血患病率高達(dá)95%。過去，治療腎性貧血的藥物主要是促紅細(xì)胞生成制劑（ESAs）和鐵劑，但它們具有一定的局限性：大劑量ESA治療可增加腫瘤、心血管事件和腦血管事件的風(fēng)險；另外對于功能性鐵缺乏的患者，其儲存鐵處于相對較高水平，過度鐵劑治療使患者更易發(fā)生感染、過敏和鐵過載等風(fēng)險，間接增加死亡風(fēng)險。

相對與ESAs等傳統(tǒng)治療藥物，羅沙司他的優(yōu)點(diǎn)在于：在促進(jìn)患者內(nèi)源性EPO生成的同時，還可以改善患者自身對鐵的吸收與利用，對靜脈鐵依賴性減弱，避免了靜脈鐵劑應(yīng)用的不良反應(yīng)；另外，羅沙司他口服給藥、無需注射的特性，也避免了針劑使用的不便，提升患者的依從性。

盡管如此，羅沙司他仍未敲開FDA的大門。2019年5月，琺博進(jìn)和阿斯利康聯(lián)合公布了羅沙司他的安全性結(jié)果，但該結(jié)果被FDA認(rèn)為其在心血管副作用上相較于傳統(tǒng)的促紅細(xì)胞生成素類藥物阿法依泊汀，并未體現(xiàn)出優(yōu)勢，并對其上市評定日期一推再推。

2020年12月， FDA要求阿斯利康和琺博進(jìn)澄清III期臨床數(shù)據(jù)分析，并將羅沙司他審批上市的時間再次推遲3個月。有意思的是，在推遲期間，琺博進(jìn)還公開承認(rèn)更改了部分用于分析羅沙司他在CKD患者的心臟安全性數(shù)據(jù)，其股價還因此大跌43%。

緊接著，F(xiàn)DA對羅沙司他的內(nèi)部審查也發(fā)現(xiàn)了更多的安全性問題，如死亡、血栓和感染風(fēng)險增加等。最終在2021年8月，琺博進(jìn)收到了FDA的最終判決：“目前暫時不會批準(zhǔn)羅沙司他的上市申請，并要求琺博進(jìn)在再次提交上市申請之前進(jìn)行額外的臨床研究。”

伴隨著羅沙司他在美國上市被拒，阿斯利康提出了“分手”。2024年2月26日，琺博進(jìn)宣布已與阿斯利康達(dá)成一致，將終止2013年7月30日簽訂的關(guān)于羅沙司他的合作協(xié)議?，m博進(jìn)將重新獲得羅沙司他在美國及其他地區(qū)的所有權(quán)利（除了中國和韓國）。

圖片來源：琺博進(jìn)官網(wǎng)

雖然羅沙司他在沖擊美國市場的過程中吃到了閉門羹，但在其他國家的獲批一路順?biāo)?。目前，羅沙司他已在日本、智利和韓國等國獲批上市，并且在中國遞交的治療化療引起的貧血（CIA）新適應(yīng)癥申請已獲CDE受理。

HIF-PH抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀

對于CKD患者來說，貧血是常見并發(fā)癥之一。這是因為正常情況下，健康的腎臟會自然分泌EPO，促進(jìn)紅細(xì)胞生成。而CKD患者的腎功能會逐漸喪失，最終出現(xiàn)腎衰竭。腎功能受損后，腎臟生成EPO的水平將下降或喪失，從而導(dǎo)致貧血。HIF-PH抑制劑則通過增加內(nèi)源性EPO的生成、改善鐵的利用率和降低鐵調(diào)素的水平來促進(jìn)紅細(xì)胞生成，是治療CKD的有效策略。

目前在全球市場，共有六款HIF‐PH抑制劑獲批上市，除了羅沙司他，還有Japan Tobacco/信立泰的恩那度司他（Enarodustat）、拜爾的莫立司他（Molidustat）在日本獲批上市、GSK的達(dá)普司他（Daprodustat）在美國和日本兩地上市、康哲藥業(yè)的德度司他在印度獲批上市。

由于琺博進(jìn)在美國市場闖關(guān)失敗，這給細(xì)分領(lǐng)域帶來了一定的市場空白。2023年2月，GSK的達(dá)普司他片劑成為FDA首個批準(zhǔn)的HIF-PH抑制劑。

在國內(nèi)，處于臨床開發(fā)階段的有三生制藥HIF-117、恒瑞醫(yī)藥DDO-3055、東陽光藥業(yè)HEC-53856等。

據(jù)估計，中國有超過1.2億CKD患者，CKD1～5期患者貧血患病率依次為：22.0%、37.0%、45.4%、85.1%和98.2%。而治療達(dá)標(biāo)率（血紅蛋白水平達(dá)到靶目標(biāo)值（110～120 g/L））對于非透析CKD貧血來說僅為8.2%，因此國內(nèi)存在巨大的未被滿足的治療需求。這也解釋了阿斯利康沒有放棄中國市場的原因。

總的來說，HIF-PH抑制劑的出現(xiàn)，引領(lǐng)了腎性貧血治療模式的變革。目前，該賽道尚不擁擠，但未來在仿制藥和創(chuàng)新藥的共同角逐下，競爭將逐漸激烈。國內(nèi)在此布局的藥企應(yīng)抓住窗口期，早日將產(chǎn)品推向市場。

參考來源：

1.公司官網(wǎng)

2.MLA style:Press release.NobelPrize.org.Nobel Prize Outreach AB 2024.Tue.16 Apr 2024.

3.Takubo K, et al. Regulation of the HIF-1alpha level is essential for hematopoietic stem cells.Cell Stem Cell. 2010;7(3):391-402.

4.Francesco Locatelli , et al. Targeting Hypoxia-Inducible Factors for the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients. Am J Nephrol. 2017;45(3):187-99.

5.https://www.fiercepharma.com/pharma/astrazeneca-finally-drops-roxadustat-us-rights-after-fda-rejection-trial-failure.

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