高血壓，這一被稱為健康的“隱形刺客”，不僅是心腦血管疾病的重大隱患，還占據(jù)著心血管疾病中最普遍的席位。它更是腦卒中、冠心病以及心力衰竭的主要風險來源。在全球范圍內，高血壓是造成心血管疾病、腦卒中以及死亡的主因之一。尤其在我國，不能及時控制血壓會導致心腦血管事件頻發(fā)，每年有近半數(shù)的死亡與心腦血管問題相關。因此，穩(wěn)定血壓水平對于公眾健康顯得至關重要。

       在高血壓治療領域，已有多種藥物可供選擇，其中，鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑和β受體阻滯劑是最為主流的五大類藥物。

       然而，即便擁有多種治療手段，全球還有大約80%的高血壓患者無法達到推薦的血壓控制標準。這其中，部分患者需要每天定時服藥，長期服用一種或多種藥物，是未能達標的重要因素之一。人們不禁要問，是否有更為長效、便捷的降壓方案呢？

       近日，一種名為Zilebesiran的新型RNAi藥物受到了廣泛關注。這是一種小干擾RNA（siRNA），針對的是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）中的關鍵前體——血管緊張素原，這是全身血壓的重要調節(jié)者。先后有在《新英格蘭醫(yī)學雜志》和JAMA雜志發(fā)表的臨床研究結果，都展現(xiàn)了它在治療高血壓方面的潛力。

       值得注意的是，Zilebesiran與另一種已經(jīng)在國內上市的siRNA療法藥物Inclisiran（英克司蘭）有著相似之處，后者為成人原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者提供了長效治療選擇。隨著醫(yī)療技術的不斷進步，我們有理由期待高血壓治療領域能夠迎來更多突破。

       一、I期臨床研究：證明安全性

       2023年7月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》(NEJM)發(fā)表，靶向血管緊張素原的小干擾RNA(siRNA)藥物——Zilebesiran治療高血壓的1期試驗結果：【1】具有安全性；【2】皮下注射一次，可維持長達半年的長期降壓。

圖片來源：文獻3

       這是一項跨越四個階段的多站點Ⅰ期臨床研究，其中本文集中報告了A、B、E三個階段的數(shù)據(jù)（D階段目前正在進行中，而C階段已被剔除）。此次研究的核心目標是全面評估zilebesiran的安全性、藥代動力學行為及藥效學特性，并特別關注通過24小時動態(tài)血壓監(jiān)測來評斷zilebesiran對于高血壓患者的降壓效果。

       研究團隊共招募了107名高血壓患者，其平均年齡為53.5歲（范圍35至65歲），其初始收縮壓和舒張壓分別為(140.3±9.0)和(87.1±7.3)mmHg（換算成kPa為1mmHg= 0.133kPa）。這些患者按照2:1的比例被隨機分配到兩組中，一組接受不同遞增劑量（10、25、50、100、200、400、800mg）的zilebesiran單次皮下注射，另一組則接受安慰劑治療，所有患者均接受了為期24周的隨訪觀察（即A階段）。

       在研究的B階段中，特別評估了800mg劑量的zilebesiran對于低鹽或高鹽飲食習慣的高血壓患者血壓的影響；而在E階段，我們則側重于考察800mg zilebesiran與厄貝沙坦聯(lián)合使用時的降壓效果。

       研究的關鍵觀察指標涵蓋了安全性、藥代動力學、藥效學特性以及24小時動態(tài)血壓相對于基線的變化。

       從安全性的角度來看，研究結果顯示，僅有5例患者在注射部位出現(xiàn)了輕微的、暫時的反應，未出現(xiàn)低血壓、高鉀血癥或需要藥物治療的腎功能惡化情況。

       在A階段的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)接受zilebesiran治療的患者血清AGT水平有所降低，這一降幅與給藥劑量存在明顯的相關性。特別是在單次給予zilebesiran劑量≥200mg的情況下，患者在給藥后第8周時收縮壓下降了超過10mmHg，舒張壓下降了超過5mmHg。值得一提的是，這種降壓效果在整個日夜節(jié)律中均保持連續(xù)性，并持續(xù)至給藥后的第24周。在接受800mg劑量治療的患者中，經(jīng)過24周的觀察，我們發(fā)現(xiàn)其平均收縮壓和舒張壓分別顯著降低了(-22.5±5.1)和(-10.8±2.7)mmHg。在B階段，我們觀察到高鹽飲食可能對zilebesiran的降壓效果產(chǎn)生一定的削弱；而在E階段，則發(fā)現(xiàn)與厄貝沙坦的聯(lián)合使用能進一步增強其降壓效果。

       Ⅰ期臨床研究初步提供了 zilebesiran在高血壓患者中應用的安全性和有效性數(shù)據(jù)。200mg或更大劑量單劑皮下給藥后，血清 AGT水平和24h動態(tài)血壓呈現(xiàn)劑量依賴性下降，并且持續(xù)時間長達24周。研究中僅觀察到輕度注射部位反應。

       二、Ⅱ期臨床研究-確定有效性

       1.KARDIA-1研究

       近日，治療高血壓的長效RNA干擾治療藥物Zilebesiran的Ⅱ期臨床試驗結果在JAMA發(fā)表，數(shù)據(jù)顯示：所有接受不同劑量Zilebesiran治療的患者，在治療3個月時收縮壓均降低。其中，接受較高劑量治療的患者的24h平均收縮壓降低≥15mmHg，且可持續(xù)至第六個月。

       KARDIA-1研究是一項涉及4個國家78個地點的隨機、雙盲、安慰劑控制且覆蓋劑量范圍的2期臨床調查。本次研究主要針對輕度至中度的成年高血壓患者進行，這些患者的入選標準是在未服用抗高血壓藥物的情況下，其白天的平均動態(tài)收縮壓（SBP）需維持在135至160mmHg的范圍內。

       在本次臨床試驗中，總共有394位患者基于隨機原則被分為五個等量的組別，各組分別接受了不同劑量頻率的Zilebesiran藥物治療或者安慰劑治療。詳細來說，這些患者選擇了每6個月一次的150mg、300mg或600mg的Zilebesiran，或者每3個月一次的300mg Zilebesiran，而對于安慰劑組，則采取每3個月一次的治療策略。整個治療過程持續(xù)了6個月。

       研究的主要終點在于觀察和分析，經(jīng)過不同劑量Zilebesiran治療后，患者24小時平均動態(tài)收縮壓從研究開始到第3個月時的具體變化情況。

       最終的數(shù)據(jù)顯示，對于接受Zilebesiran治療的患者而言，其24小時平均動態(tài)收縮壓從基線到第3個月的變化顯著。具體來說，150mg、300mg和600mg劑量組的收縮壓平均降低了7.3mmHg、10.0mmHg和8.9mmHg，相比之下，安慰劑組的收縮壓卻上升了6.8mmHg。進一步與安慰劑組相比較，各治療組患者的收縮壓降低幅度分別達到了14.1mmHg、16.7mmHg和15.7mmHg，這些統(tǒng)計學差異都具有高度顯著性（P＜0.001）。

       24小時平均動態(tài)收縮壓從基線到第3個月或第6個月的變化（圖片來源：文獻2）

       關鍵次要終點方面的數(shù)據(jù)顯示：

       當與安慰劑進行對比時，Zilebesiran治療下的患者，在24小時平均動態(tài)收縮壓上，從最初的基線值到治療6個月后的變化顯著體現(xiàn)，具體數(shù)值為：首次測量下降-11.1mmHg，6個月時的單次測量為-14.5mmHg，而在3個月時的另一次測量為-14.1mmHg，再次的3個月測量點則為-14.2mmHg的降幅；相對而言，安慰劑組的患者則見到了+4.6mmHg的上升。這些結果表明，Zilebesiran在6個月內都能穩(wěn)定地保持降低收縮壓的效果。

       安全性方面：

       Zilebesiran展現(xiàn)出了優(yōu)異的安全性和耐受性。與藥物相關的所有不良事件都被評定為輕度到中度的程度，其中最常見的是注射部位的輕微反應（占比6.3%），以及高鉀血癥的發(fā)生（占比5.3%）。除此之外，還記錄到了其他一些突發(fā)的不良事件，如急性腎功能衰竭、肝臟相關的不良狀況和低血壓的發(fā)生，但并未發(fā)現(xiàn)這些事件與Zilebesiran有嚴重關聯(lián)。

       不良事件表（圖片來源：文獻2）

       2、KARDIA-2研究

       在2024年的ACC大會上，Akshay S. Desai教授揭曉了備受矚目的KARDIA-2研究的成果。

       這項名為KARDIA-2的研究屬于Ⅱ期臨床試驗范疇，它采用了隨機、雙盲和安慰劑對照的設計方法。研究的焦點在于探究Zilebesiran作為一種追加治療（Add-on治療）手段，在未控制高血壓患者中的應用，以及其對療效和安全性的影響。

       研究發(fā)現(xiàn)，與僅使用口服降壓藥物相比，當利尿劑、鈣離子通道拮抗劑或最大劑量的ARB與單次皮下注射的600mg Zilebesiran結合使用時，能夠在三個月內顯著降低24小時平均收縮壓及診所收縮壓水平，并且這一降壓效果能夠持續(xù)至六個月，特別在吲達帕胺組和氨氯地平組表現(xiàn)得更為明顯。

       在安全性方面，雖然聯(lián)用Zilebesiran會增加輕度高鉀血癥、低血壓以及eGFR下降超過30%的發(fā)生率，但絕大多數(shù)這些情況是輕微的、暫時的，無需額外的醫(yī)療干預。

       此外，還有一個好消息，那就是II期KARDIA-3研究（NCT06272487）已經(jīng)開始進行。這項研究將進一步評估Zilebesiran在那些即使采用2至4種降壓治療，血壓仍控制不佳，且伴有心血管高危因素或進展性慢性腎臟病的高血壓患者中的治療效果。

       三 、結語

       綜上所述：針對高血壓患者的降壓治療，zilebesiran初步展現(xiàn)了其在安全性和有效性方面的前景。但在正式進入臨床應用之前，仍需克服諸多挑戰(zhàn)。除了常規(guī)要求的進一步臨床研究以獲取更大規(guī)模的短期用藥效果和安全性數(shù)據(jù)外，zilebesiran的長期治療安全性亦需持續(xù)監(jiān)測。

       當前，zilebesiran尚處在臨床研究的探索階段，其是否能在生活方式調整、傳統(tǒng)六大類降壓藥物以及以去腎神經(jīng)術為主要手段的器械治療之后，為高血壓患者帶來新的治療選擇，這無疑是一個充滿期待的課題。展望未來，我們有理由相信，Zilebesiran或許能為那些治療依從性不佳或治療效果不佳的高血壓患者提供長期血壓管理的有效手段，進而改善他們的生活質量。

       參考資料：

       [1] 國家基層高血壓防治管理指南（2020版）.中國循環(huán)雜志,2021,36(3):209-220.

       [2] BakrisGL,SaxenaM,GuptaA,etal.RNAInterferenceWithZilebesiranforMildtoModerateHypertension:TheKARDIA-1RandomizedClinicalTrial.JAMA.PublishedonlineFebruary16,2024.doi:10.1001/jama.2024.0728

       [3] DesaiAS,WebbDJ,TaubelJ,etal.Zilebesiran,anRNAInterferenceTherapeuticAgentforHypertension.NEnglJMed.2023;389(3):228-238.doi:10.1056/NEJMoa2208391

       [4] 湖南日報；pubmed；百科；心關注；AHA 2023【2023年美國心臟協(xié)會科學年會】