2024年醫(yī)藥開發(fā)領域的一件里程碑事件當屬Madrigal Pharmaceuticals的MASH（代謝功能障礙相關脂肪性肝炎）藥物Rezdiffra獲得FDA的加速批準，成為了FDA認可的首 款MASH藥物。這標志著長期以來在MASH治療領域的首次重大突破。此前，許多臨床試驗在MASH領域都壯志難酬，因此Rezdiffra的問世具有劃時代意義。有分析師預測，Rezdiffra的銷售額到2030年將超過30億美元，并且具有達到60至74億美元峰值銷售的潛力。

       1.Rezdiffra破壁之后的MASH

       然而Rezdiffra的上市對于MASH來說遠未達到“眼前有景道不得，崔顥題詩在上頭”的影響。相反的是，MASH賽道上如今更是一派人喊馬嘶、奮勇爭先的場景。造成這種局面的根本原因，在于MASH領域仍然存在著嚴重的未滿足情況，而且這背后是一個非常龐大的市場。MASH的整體市場規(guī)模到2030年將增長到目前的三倍多，達到95億美元以上的水準。

       Rezdiffra的獲批對于MASH這個龐大的患者群體來說只是杯水車薪，況且Rezdiffra本身也是通過加速批準上市的，針對的是非肝硬化MASH的患者群體，還需要進行上市后驗證性的III期研究來確定其治療效果并獲得FDA的全面批準。Madrigal最近完成了III期代償性MASH研究MAESTRO-NASH OUTCOMES的招募計劃，針對845名伴有代償性MASH肝硬化且具有三種代謝風險因素的患者。受試者以3:1的比例被隨機分配，每天口服80mg的Rezdiffra或安慰劑。該試驗的主要終點是與肝功能相關的復合事件發(fā)生率。試驗的持續(xù)時間預計為兩到三年，目的是收集足夠數(shù)量的臨床結果事件。MAESTRO-NASH OUTCOMES是Madrigal評估Rezdiffra療效的幾項III期臨床試驗之一。其他試驗還包括針對中度至重度肝纖維化的MAESTRO-NASH試驗和MAESTRO-NAFLD-1試驗。如果試驗結果積極，可能會支持Rezdiffra用于治療非肝硬化NASH的全面批準。

       2.Rezdiffra的市場準入與挑戰(zhàn)

       Rezdiffra的推出受到了醫(yī)學界和金融分析師的熱烈歡迎。目前的處方數(shù)據(jù)顯示，約30%的F2/F3 MASH（中重度纖維化MASH）患者在藥物上市幾個月內已開始使用Rezdiffra。這一吸收率與2022年上市的tirzepatide相當，因此可被視為非常不錯。

       分析師預計，Rezdiffra的峰值銷售額可能達到60億至74億美元，目標為美國5%的F2/F3 MASH患者群體。

       如同所有藥物一樣，Rezdiffra的市場表現(xiàn)受到醫(yī)療保險覆蓋的直接影響。對Rezdiffra有利的是，盡管它目前的身份還是加速批準產(chǎn)品，但報銷前景似乎正在改善，包括Cigna和United Healthcare在內主要保險公司已為其制定了較為寬松的預先授權要求。Madrigal的目標是到2024年底覆蓋80%的商業(yè)保險人群。Rezdiffra已經(jīng)獲得了Medicaid的覆蓋，預計將在2025年1月獲得Medicare的覆蓋。而且目前已經(jīng)有許多Medicare受益人通過根據(jù)醫(yī)療例外程序獲得了Rezdiffra處方。

       作為Madrigal的“處子產(chǎn)品”，Rezdiffra的銷售情況將直接決定Madrigal的命運。公司在2023年未產(chǎn)生任何首收入，預計2025年將實現(xiàn)3.55億美元的進項。對于2024財年，8700萬美元將是一個能令管理層感到滿意的業(yè)績。Madrigal的強大現(xiàn)金儲備為11億美元，預計可以完全支持Rezdiffra的全面上市，這將為有效的商業(yè)運營提供堅實基礎。

       根據(jù)Madrigal最新公布的2024年第三季度公司財報來看，Rezdiffra取得了令人信息的銷售業(yè)績。Rezdiffra的銷售額達到6220萬美元，不僅遠超第二季度的1460萬美元業(yè)績，也遠遠超出市場預期。分析顯示Rezdiffra有可能成為MASH領域的標準治療手段。從真實世界的數(shù)據(jù)中可以看出，Rezdiffra正穩(wěn)步成為NASH患者中度至重度肝纖維化的基礎療法。

       在進行驗證性研究的基礎之上，Madrigal還在只爭朝夕地利用目前獨領風騷的天賜良機，積極擴大Rezdiffra的標簽范圍，他們尤其關注向 F4 （肝硬化）患者群體的潛在擴展，這可能使Rezdiffra的市場機會翻倍。Madrigal還期待EASL-EAD-EASO（歐洲肝臟研究協(xié)會-歐洲肝病學會-歐洲肥胖學會）更新治療指南，預計將推薦Rezdiffra用于MASH治療。“法統(tǒng)”地位的認定將顯著影響處方模式，進一步鞏固Rezdiffra在市場中的地位。

       3.GLP-1后浪將至

       然而Rezdiffra先發(fā)的成就并不能保證他們的“既壽永昌”。在MASH和相關領域，Rezdiffra將遭遇期待“后發(fā)先至”的競爭者們的強力挑戰(zhàn)，尤其是以tirzepatide和semaglutide為代表的GLP-1藥物。后者的優(yōu)勢不僅在于他們已經(jīng)在肥胖癥和T2D等代謝疾病領域取得了無以倫比的成就，也因為其擁有者都是當今制藥行業(yè)的巨頭，擁有充足的開發(fā)資金和海量的商業(yè)化經(jīng)驗。

       肥胖癥的治療對于MASH的進步產(chǎn)生了推波助瀾的作用。Semaglutide和tirzepatide都起家于T2D并擴軍至肥胖癥，但MASH也是諾和與禮來心心念念的重要戰(zhàn)場。脂肪肝在超重和肥胖人群中的比例分別超過了75%和90%，減輕體重可能會降低患者進展為MASH的風險。Semaglutide和tirzepatide都在針對MASH進行臨床研究。Semaglutide在改善肝纖維化方面面臨挑戰(zhàn)，因為之前的IIb期試驗未能實現(xiàn)這一終點。

       但一項最新的為期72周的III期研究結果顯示，37%的Wegovy使用者得到了肝臟疤痕或纖維化的改善，且疾病沒有惡化，而安慰劑隊列的比例為23%。這項數(shù)據(jù)有望為semaglutide標簽最終擴展到MASH提供重要背書。除此之外，63%的Wegovy使用者還得到了癥狀緩解，且纖維化沒有惡化，而安慰劑隊列的數(shù)據(jù)為34%。

       過去開發(fā)的MASH藥物都是念茲在茲地專門針對肝臟開發(fā)，但隨著GLP-1藥物越來越明顯地表現(xiàn)出跨領域治療能力，其針對MASH的開發(fā)前景也逐漸明朗起來。不過很多醫(yī)生并不認為GLP-1藥物會完全取代肝臟導向治療。有些人認為，肥胖藥物可能對早期MASH患者（沒有嚴重纖維化的患者）更有幫助，而肝臟導向的療法對嚴重纖維化和肝硬化患者可能更有益。Wegovy此前的II期研究的確沒有能夠實現(xiàn)改善纖維化這一終點，因為纖維化的逆轉對預防肝硬化和嚴重后果（如癌癥或肝臟移植）至關重要。

       盡管如此，諾和諾德對Wegovy的這個新結果仍然感到鼓舞，并表示預計將在明年上半年向美國和歐洲申請監(jiān)管批準。相關的臨床試驗仍正在進行中，測試Wegovy是否降低四年以上與肝臟相關的臨床結果的風險，這些數(shù)據(jù)預計將在2029年公布。

       考慮到semaglutide在此前改善纖維化未能達到終點的事實，諾和諾德可能會把將進軍MASH更大市場的希望寄托在了他們頗為看重的管線資產(chǎn)CagriSema之上。禮來在今年6月的歐洲肝臟研究協(xié)會肝臟大會（EASL）上公布了II期臨床試驗，顯示了他們的tirzepatide能夠顯著改善MASH纖維化的效果，令業(yè)界非常期待。BI和Zealand Pharma的GLP-1/胰高血糖素雙受體共激動劑survodutide在EASL 2024會議展示的MASH結果同樣令人印象深刻，預計也將成為MASH領域重要的參與者。

       4.MASH中后期候選藥物管線全景

       Rezdiffra在臨床試驗中，在改善肝纖維化和解決MASH方面達到了主要終點。特別是在MAESTRO-NASH和MAESTRO-NAFLD-1試驗中，Rezdiffra顯示出對肝脂肪減少、纖維化改善和NASH解決的顯著效果。第 3 階段數(shù)據(jù)顯示，80% 的患者的纖維化得到改善或穩(wěn)定。盡管總體耐受性良好，但在治療初期，部分患者可能會經(jīng)歷胃腸道不良事件，如腹瀉和惡心。

表1. 部分MASH中后期管線產(chǎn)品

       MASH管線中存在至少六款人類成纖維細胞生長因子 21 (FGF-21) 類似物的藥物候選物。FGF-21 是一種由肝臟分泌的代謝相關激素。在改善代謝紊亂方面具有顯著效果，包括調節(jié)脂質代謝、減少肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化等。在增加胰島素敏感性、減少炎癥、改善脂質代謝、調節(jié)葡萄糖代謝、抗炎和抗纖維化作用，以及保護肝細胞免遭受過度和不足飲食壓力的影響方面具有積極用作用。

       89Bio 的 pegozafermin 是一種長效 FGF-21 類似物，正在進行兩項全球 3 期 MASH 試驗。2b 階段的數(shù)據(jù)很有希望，達到了兩個主要終點，即纖維化至少改善 1 個階段，MASH 指標改善且纖維化沒有惡化。Evaluate預測pegozafermin 2027 年上市，2030年銷售額將達到 6.5 億美元以上。

       Akero Therapeutics 的 3 期資產(chǎn)efruxifermin（由安進公司授權）也是FGF-21 類似物。一些分析師認為，Akero 和 89Bio 的纖維化數(shù)據(jù)比 Rezdiffra 和 tirzepatide 的數(shù)據(jù)更強。

       法國Inventiva 的3期 lanifibranor 可激活 PPAR（過氧化物酶體增殖激活受體）的三種亞型，可能提供抗纖維化、抗炎和有益的代謝作用（PPAR-alpha 和 PPAR-gamma 激動劑已用于治療糖尿病和膽固醇相關疾?。?。Lanifibranor的頂線結果預計將在 2025 年底公布。Evaluate 預測其2030 年的銷售額將超過 9 億美元。

       Galectin Therapeutics 的MASH資產(chǎn) belapectin 是galectin-3抑制劑，galectin-3蛋白在許多生物過程（如細胞增殖、炎癥和凋亡）中發(fā)揮重要作用，特別與纖維化和慢性疾病密切相關。因此，Galectin-3抑制劑具有治療心力衰竭、癌癥和MASH的潛力。Belapectin正在進行 2b/3 期試驗，針對MASH 相關肝硬化中的食管靜脈曲張。

       Sagimet Biosciences 的口服小分子藥物denifanstat 是MASH臨床管線中唯一的一款脂肪酸合酶 (FASN) 抑制劑，機制針對脂肪堆積、炎癥和纖維化起效。2024 年 6 月公布了不錯的 2b 期數(shù)據(jù)，隨后于10月份獲得了FDA突破性療法的認定，并將于今年開始3期臨床研究。

       Rivus Pharmaceuticals的HU6是一種創(chuàng)新的小分子藥物，屬于受控代謝加速器（Controlled Metabolic Accelerators, CMA）類別，通過加速脂肪代謝來治療多種心血管和代謝疾病，包括2型糖尿病、肥胖相關心力衰竭和MASH。HU6通過促進脂肪的分解而不是減少熱量的攝入來驅動體重減輕，目前正在進行一項針對MASH的2a試驗，數(shù)據(jù)顯示肝臟脂肪、體重以及炎癥和代謝標志物顯著減少。

       對于像 MASH 和肥胖癥這樣復雜、多因素疾病，最有效的解決方案可能是結合多種機制。改善纖維化的數(shù)據(jù)是FDA最希望看到的，因此組合療法將在未來MASH療法開發(fā)中占據(jù)重要地位。GLP-1藥物與更多肝臟藥物（例如resmetirom 和 FGF-21 激動劑）組成的聯(lián)合療法將越來越多地出現(xiàn)在MASH管線中。FGF-21 激動劑與甲狀腺受體激動劑的聯(lián)合療法也是有可能占據(jù)MASH的一席之地。

       5.總結與展望

       MASH的藥物開發(fā)前景充滿機遇與挑戰(zhàn)。在疾病管理方面，由于MASH的發(fā)病機制復雜，通常涉及代謝紊亂、胰島素抵抗、炎癥及纖維化，因此開發(fā)針對多重靶點的藥物成為一大趨勢。例如GLP-1受體激動劑、PPAR受體調節(jié)劑以及FGF21類似物在臨床前和早期臨床試驗中表現(xiàn)出潛力。這些藥物通過調節(jié)代謝途徑，降低肝臟脂肪積聚并減少炎癥反應，為未來的治療提供了希望。

       在市場準入方面，MASH的治療藥物面臨較高的開發(fā)和審批門檻。其臨床試驗設計復雜，尤其是因為MASH早期診斷困難且進展緩慢，需要長期隨訪才能評估藥物的有效性。盡管如此，隨著肥胖和2型糖尿病患者的增加，全球范圍內的MASH患者數(shù)量急劇上升，推動了藥物研發(fā)和商業(yè)化的迫切需求。醫(yī)療系統(tǒng)和支付方對MASH藥物的可支付性、療效和安全性提出了更高的要求，未來成功的市場準入可能取決于藥物的長期臨床益處和成本效益分析。如何克服臨床開發(fā)的復雜性并滿足市場準入要求，將決定這些新藥在未來的成功與否。

       Ref.

       MASH Up? Liver disease could be the next big market.

       Madrigal Pharmaceuticals enrols patients in Phase III trial of NASH cirrhosis drug. Clinical Trials Arena. 22. 10. 2024.

       GLP-1 therapies: a new frontier in MASH treatment. Clinical Trials Arena. 28. 08. 2024.

       Sagimet Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Denifanstat in MASH. Sagimet Press Release. 01. 10. 2024.

       Belapectin: Targeting Galectin-3. Galectin Therapeutics Press Release. Retrieved on 26. 10. 2024.

       Madrigal Pharmaceuticals' SWOT analysis: rezdiffra launch fuels stock's potential. Investing.com. 24. 10. 2024.

       Haas, J. Madrigal Shatters Street Expectations With $62m In Q3 Rezdiffra Sales. Scrip. 31. 10. 2024.