【藥品名稱】

通用名稱：聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液

商品名稱：津優(yōu)力

英文名稱：Pegylated Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor (PEG-rhG-CSF) for Injection

漢語拼音：Juyierchun Hua Chongzu Ren Lixibao Ciji Yinzi Zhusheye

【成份】

活性成份：聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子。由重組人粒細(xì)胞刺激因子與20KD的聚乙二醇交聯(lián)反應(yīng)并經(jīng)純化得到。

分子量：38.8KD

輔料：醋酸-醋酸鈉緩沖液，山梨醇及聚山梨酯80

【性狀】液體，無色透明

【適應(yīng)癥】

非髓性惡性腫瘤患者在接受會發(fā)生有臨床意義發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的抑制骨髓的抗腫瘤藥治療時，使用本品可降低發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少引起的感染發(fā)生率。

本品不用于造血干細(xì)胞移植的外周血祖細(xì)胞的動員。

【規(guī)格】

3.0 mg/支，裝量1ml

【用法用量】

化療藥物給藥結(jié)束后48小時皮下注射本品，推薦的使用劑量皮下注射100 mg/kg，每個化療周期注射一次。100 mg/kg的劑量不能用于嬰兒、兒童和體重低于45 kg的未成年人。注射前，應(yīng)當(dāng)檢查本品溶液是否有懸浮物質(zhì)，如果有懸浮物質(zhì)產(chǎn)生，勿注射于人。

【警告與注意】

據(jù)國外文獻報道：

1 脾破裂：

使用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）后有可能發(fā)生脾破裂，包括致命個案。若患者在使用PEG-rhG-CSF后左上腹或肩疼痛應(yīng)評估是否發(fā)生了脾腫大或脾破裂。

2 急性呼吸窘迫綜合癥

使用PEG-rhG-CSF的患者可能發(fā)生急性呼吸窘迫綜合癥。若患者在使用PEG-rhG-CSF后出現(xiàn)發(fā)熱和肺浸潤或呼吸窘迫，應(yīng)評估其是否為急性呼吸窘迫綜合癥。若患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合癥需停止使用PEG-rhG-CSF。

3嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)：

患者使用PEG-rhG-CSF后可發(fā)生嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。所報道的事件大多發(fā)生在初次給藥。變態(tài)反應(yīng)包括過敏反應(yīng)，可在中止最初抗過敏治療后的數(shù)日內(nèi)復(fù)發(fā)。對PEG-rhG-CSF發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者應(yīng)長期停止用PEG-rhG-CSF。對PEG-rhG-CSF和重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）有嚴(yán)重過敏反應(yīng)病史的患者不得給予PEG-rhG-CSF。

4 鐮狀細(xì)胞病患者使用：

鐮狀細(xì)胞病患者使用PEG-rhG-CSF后可能發(fā)生鐮狀細(xì)胞危象。鐮狀細(xì)胞病患者在使用rhG-CSF (PEG化重組人粒細(xì)胞刺激因子的母體化合物)后可發(fā)生嚴(yán)重的甚至致命的鐮狀細(xì)胞危象。

5 對腫瘤惡性細(xì)胞生長刺激效應(yīng)的潛在性：

在腫瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)與PEG-rhG-CSF和rhG-CSF作用的重組人粒細(xì)胞刺激因子受體，PEG-rhG-CSF作為任何類型腫瘤的生長因子的可能性不能被排除，包括PEG-rhG-CSF未被批準(zhǔn)應(yīng)用的髓性惡性腫瘤和脊髓發(fā)育不良。

【不良反應(yīng)】

以下幾項嚴(yán)重不良反應(yīng)PEG-rhG-CSF見警告與注意項：脾破裂；急性呼吸窘迫綜合癥；嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)；在鐮狀細(xì)胞病患者使用；對腫瘤惡性細(xì)胞生長刺激效應(yīng)的潛在性。

其他不良反應(yīng)：

1．肌肉骨骼系統(tǒng)：骨痛、關(guān)節(jié)痛及肌肉酸痛較為常見，一般持續(xù)1-7天，嚴(yán)重程度多為輕度。

2．消化系統(tǒng)：偶有血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率低于10%。

3．泌尿系統(tǒng)：極少有血肌酐、尿素氮的輕度升高。

4．其他系統(tǒng)：偶有患者出現(xiàn)乏力、發(fā)熱、頭暈、心悸、失眠、注射部位紅腫硬結(jié)及注射部位疼痛。

5.免疫原性：象所有的治療性蛋白一樣，PEG-rhG-CSF具有潛在的免疫原性。對本品抗體的檢測在后續(xù)研究中進行。

【禁忌】

 對PEG-rhG-CSF、rhG-CSF及對大腸桿菌表達的其它制劑過敏者禁用。嚴(yán)重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。

【注意事項】

1、本品應(yīng)在化療藥物給藥結(jié)束48小時后使用。

2、使用本品過程中應(yīng)每周監(jiān)測血常規(guī)2次，特別是中性粒細(xì)胞數(shù)目變化的情況。

3、長期使用本品的安全有效性尚未建立。

4、若出現(xiàn)過敏反應(yīng)，可表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹，需對癥治療，若重復(fù)使用本品，過敏癥狀仍然出現(xiàn)，提示本品與過敏反應(yīng)有因果關(guān)系，建議不應(yīng)再次使用本品。

5、本品不可在間隔14天內(nèi)及細(xì)胞毒化療后24小時使用，因為這有潛在的可能會降低快速分泌的骨髓瘤細(xì)胞對細(xì)胞毒化療的敏感性。

6、本品僅供在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

 未在孕期婦女中進行良好對照的臨床試驗，孕期使用的安全性尚未建立。

 目前尚不清楚本品是否從母乳分泌，哺乳期婦女應(yīng)慎用。

【兒童用藥】

 兒童使用的安全性和有效性尚未建立。

【老年用藥】

未觀察到老年患者與年輕患者的安全有效性存在差異。

【藥物相互作用】

目前還沒有進行本品和其他藥物之間相互作用的正式研究。但是金屬鋰可能對嗜中性白細(xì)胞的釋放有一定的促進作用，接受鋰和本品治療的病人需要更為頻繁地檢測中性粒細(xì)胞的數(shù)量。

生長因子治療使骨髓造血活力增加，從而導(dǎo)致骨顯像變化一過性陽性，當(dāng)解釋骨顯像原因可考慮以上結(jié)果。

【藥物過量】

單次或多次安全給藥的劑量尚未確定。4位患有非小細(xì)胞肺癌的病人單次使用本品200 mg /kg皮下注射，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞平均值為18.92×10???????9??/L，相應(yīng)的白細(xì)胞平均值為22.04×109/L。中性粒細(xì)胞值為38.51×109/L，相應(yīng)的外周細(xì)胞值為42.3×109/L。

【臨床試驗】

本品Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗研究采用多中心、隨機的自身交叉對照的方法，比較同一病人同一化療方案不同化療周期注射一次受試藥（PEG-rhG-CSF）和連續(xù)注射陽性對照藥（rhG-CSF）預(yù)防中重度中性粒細(xì)胞減少的有效性和安全性。研究對象為實體瘤患者。給藥方法：受試藥物津優(yōu)力（PEG-rhG-CSF）和對照藥物津恤力(rhG-CSF)均在受試者化療結(jié)束后48小時使用，受試藥物的給藥時間為每個化療周期的第3天上午9:00點，皮下注射一次。對照藥物給藥的開始時間也為每個化療周期第3天上午9:00點，每天上午給藥一次，直至達到停藥指標(biāo)。陽性對照藥津恤力（rhG-CSF）5 μg/kg/d連續(xù)應(yīng)用至ANC降至點后1次檢查外周血常規(guī)ANC≥10.0×109/L時停止給藥，如未達上述指標(biāo)則連續(xù)應(yīng)用14天后停藥。

主要觀察指標(biāo)為：Ⅲ、IV度ANC減少癥的未發(fā)生率和持續(xù)時間、III/IV度ANC減少的發(fā)生率及ANC恢復(fù)時間。

 Ⅱ、Ⅲ臨床試驗結(jié)果顯示：PEG-rhG-CSF預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少和rhG-CSF同樣有效，其有效作用時間可保持一個化療周期，兩組Ⅲ、IV度中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率沒有顯著差異。另外，PEG-rhG-CSF組和rhG-CSF組中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率、Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率、中性粒細(xì)胞減少分級、抗生素使用率均無明顯差異。在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗研究中，ANC低于1.5×109/L的發(fā)生率兩組間無明顯差異，而ANC恢復(fù)時間方面PEG-rhG-CSF略好于rhG-CSF。

臨床研究表明，PEG-rhG-CSF能有效預(yù)防化療所致的中重度中性粒細(xì)胞減少癥，而且有效率高于90%，僅有少數(shù)腫瘤患者需要使用抗生素。尤為重要的是，PEG-rhG-CSF在整個化療周期中只需注射一次，其療效與多次注射rhG-CSF相同，說明PEG-rhG-CSF在整個化療周期中用藥較為簡捷，可以減少腫瘤患者反復(fù)接受注射引起的不適，尤其對門診接受化療的患者，可以減少多次往返醫(yī)院接受注射的不便。

 臨床研究中，PEG-rhG-CSF的不良反應(yīng)發(fā)生率小于rhG-CSF，但二者無顯著性差異。觀察到PEG-rhG-CSF的不良反應(yīng)主要是骨骼肌肉疼痛、乏力、發(fā)熱等，與常規(guī)rhG-CSF的不良反應(yīng)的種類相同，這與rhG-CSF制劑本身的藥理作用有關(guān)。在Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中，PEG-rhG-CSF骨骼肌肉疼痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度都與常規(guī)rhG-CSF無顯著性差異，其余各項不良反應(yīng)也與常規(guī)rhG-CSF相似，發(fā)生率均不足10%，，且多為輕中度，表明PEG-rhG-CSF具有良好的安全性和耐受性。在Ⅲ期臨床中觀察到了新的不良反應(yīng)：失眠、注射部位紅腫硬結(jié)，但均少見，也不致造成嚴(yán)重后果。

【藥理毒理】

本品的作用機理是粒細(xì)胞刺激因子與造血細(xì)胞的表面受體結(jié)合從而刺激增生和阻止功能活化細(xì)胞增生,受體結(jié)合機制及中性粒細(xì)胞功能的研究表明：PEG-rhG-CSF和rhG-CSF具有相同的作用機制。與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF能降低血漿清除率，延長半衰期。

動物急性**試驗選擇小鼠和大鼠進行。臨床成人PEG-rhG-CSF使用劑量為100 μg/kg體重為基數(shù)，相當(dāng)于小鼠劑量為1230 μg/kg，大鼠劑量為620 μg/kg。以允許容量，對20只小鼠一次性尾靜脈注射PEG-rhG-CSF 3750 μg/kg，相當(dāng)于臨床成人用量的3倍，PEG-rhG-CSF經(jīng)大鼠尾靜脈給藥其耐受量為2250 μg/kg，相當(dāng)于臨床成人用量的4倍，結(jié)果表明耐受性良好。動物長期（重復(fù)給藥）**研究，在Wistar大鼠和Beagle犬上進行。給藥時間均為連續(xù)用藥56天，另加21天恢復(fù)性觀察期。試驗設(shè)計了3個PEG-rhG-CSF劑量組和一個對照組。Wistar大鼠長期**試驗的三個劑量分別為80 μg/kg/day, 480 μg/kg/day和790μ g/kg/day, 分別相當(dāng)于人臨床使用劑量的0.13倍、0.8倍和1.3倍。Beagle犬長毒試驗中給予PEG-rhG-CSF的3個劑量分別為30 μg/kg/day, 110 μg/kg/day和280 μg/kg/day，分別為人臨床使用劑量的0.17倍、0.6倍和1.52倍。結(jié)果顯示：在Wistar大鼠和Beagle犬兩種動物56天試驗期和21天恢復(fù)性觀察期間，各項檢查指標(biāo)及組織病理學(xué)均未見由于藥物引起的異常改變，且均未發(fā)現(xiàn)延遲性**反應(yīng)。主要的發(fā)現(xiàn)為中性粒細(xì)胞增多癥及髓外造血活躍的組織病理改變，尤其在中劑量和高劑量明顯，且絕大多數(shù)指標(biāo)在停藥后恢復(fù)，而無延遲性**反應(yīng)。遺傳**研究如Ames試驗、CHL染色體畸變分析及小鼠骨髓微核試驗和生殖**研究以及免疫**和/或免疫原性研究均無明顯陽性發(fā)現(xiàn)。未見其它更高劑量用藥的動物安全性數(shù)據(jù)。

【貯藏】于2-8°C避光處保存和運輸。勿凍結(jié)，禁振蕩。

【包裝】藥用溴化丁基橡膠塞、中性硼硅玻璃管制注射劑瓶包裝規(guī)格：3.0mg/支，每支1 ml。

【有效期】24個月