近日， PD-1抑制劑帕博利珠單抗（商品名：可瑞達(dá)，Keytruda，俗稱K藥）獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，單藥用于KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型、不可切除或轉(zhuǎn)移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）結(jié)直腸癌（CRC）患者的一線治療。K藥是目前中國(guó)唯一單藥獲批用于此類MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌一線治療的PD-1抑制劑。
該新適應(yīng)證的獲批是基于一項(xiàng)全球關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-177的數(shù)據(jù)分析結(jié)果。在剛剛結(jié)束的2021美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)上公布了KEYNOTE-177的最終OS結(jié)果，結(jié)果顯示，在中位隨訪逾44個(gè)月[K藥治療組44.5（36.0-60.3）個(gè)月，對(duì)照組44.4（36.2-58.6）個(gè)月]時(shí)，K藥組的中位OS尚未達(dá)到，對(duì)照組中位OS 36.7個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%（HR 0.74；95%CI 0.53-1.03；P=0.0359）。在有60%的對(duì)照組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后接受PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的干擾情況下，K藥治療組仍顯示了長(zhǎng)期的OS獲益趨勢(shì)，在36個(gè)月時(shí)，K藥組有61%的患者仍然存活，相比對(duì)照組提升了11%。一般出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者的5年生存率不足20%，研究中61%的3年生存率確實(shí)是一個(gè)驚人的數(shù)字。
此次K藥一線治療結(jié)直腸癌的獲批吹響了其在國(guó)內(nèi)進(jìn)軍消化道腫瘤的“沖鋒號(hào)”，在今年的ASCO大會(huì)上，K藥在消化道腫瘤領(lǐng)域的霸主之勢(shì)也逐漸呈現(xiàn)：除了結(jié)直腸癌的KEYNOTE-177研究外，食管癌的KEYNOTE-590，胃癌的KEYNOTE-811以及肝癌的KEYNOTE-240，這些首次發(fā)布或更新的數(shù)據(jù)，開啟了K藥治療消化道腫瘤的新紀(jì)元。
KEYNOTE-590——進(jìn)軍食管癌
KEYNOTE-590是K藥聯(lián)合化療一線治療不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的全球多中心，隨機(jī)、雙盲對(duì)照的III期臨床研究。
今年ASCO發(fā)布了KEYNOTE-590的中國(guó)亞組人群數(shù)據(jù)分析結(jié)果，結(jié)果顯示，在107例中國(guó)食管癌人群（食管鱗癌占比98.1%）中，相比對(duì)照組，K藥聯(lián)合含鉑化療一線治療方案可降低49%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR，0.51；95% CI 0.32-0.81）。
值得注意的是，相比整體人群，KEYNOTE-590入組的中國(guó)亞組人群的身體狀況更差，ECOG PS 1分的患者占81.1%，比在整體人群中的占比（59.8%）高出21.3%。
但即使如此，K藥聯(lián)合化療一線治療中國(guó)晚期食管癌患者似乎仍可帶來更佳的生存獲益趨勢(shì)，相比治療研究的整體人群數(shù)據(jù)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低幅度更顯著（49% vs 27%）。
K藥聯(lián)合化療一線治療食管癌在中國(guó)的適應(yīng)證上市申請(qǐng)已于去年底遞交；基于此次ASCO公布的KEYNOTE-590中國(guó)亞組人群的數(shù)據(jù)，該適應(yīng)證也有望于今年在國(guó)內(nèi)獲批。
KEYNOTE-811——奇襲胃癌
FDA曾于今年5月份加速批準(zhǔn)K藥與曲妥珠單抗和含氟嘧啶類/鉑類化療聯(lián)用，一線治療HER2陽(yáng)性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者。該適應(yīng)證獲批是基于一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲的III期臨床研究KEYNOTE-811的中期分析結(jié)果。
今年ASCO首次公布了該研究結(jié)果，研究納入692例患者，1:1隨機(jī)分配到帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療組(K藥組)和安慰劑+曲妥珠單抗+化療組（對(duì)照組）。結(jié)果顯示，K藥治療組的ORR（客觀緩解率）達(dá)到74.4%（66.2-81.6），對(duì)照組51.9%（43.0-60.7）；提升了22.7%（95%CI 11.2-33.7，p=0.00006）；11.3%的治療組患者獲得影像學(xué)的完全緩解（CR），對(duì)照組3.1%。
K藥是全球首 個(gè)且目前唯一一個(gè)獲批用于HER2陽(yáng)性晚期胃癌一線治療的PD-1，該適應(yīng)證獲批勢(shì)必也將改寫各國(guó)胃癌治療指南，并改變當(dāng)前治療這部分患者的臨床實(shí)踐。
KEYNOTE-240——肝癌二線治療
KEYNOTE-240是一項(xiàng)全球多中心，隨機(jī)對(duì)照、雙盲的K藥二線治療經(jīng)索拉非尼治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除晚期肝細(xì)胞癌的III期臨床研究。研究共納入413例患者，K藥組和安慰劑組分別為278例和135 例。今年ASCO大會(huì)公布了KEYNOTE-240中位隨訪40個(gè)月的數(shù)據(jù)分析結(jié)果：顯示K藥組的中位OS 為13.9 (11.6-16.0) 個(gè)月，安慰劑組 10.6（8.3-13.5）個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23% (HR =0.77，95% CI：0.62-0.96, p=0.0112)；36個(gè)月的OS率28.8% （安慰劑組17.7%）。K藥組也顯示長(zhǎng)期的PFS獲益，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30% (HR=0.77，95% CI：0.56-0.89, p=0.0011)。
另外，美國(guó)FDA組織的腫瘤專家顧問委員會(huì)曾于今年5月全票支持FDA維持對(duì)于2018年加速批準(zhǔn)K藥單藥二線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌適應(yīng)證的決定。
至此，K藥在消化道腫瘤領(lǐng)域已經(jīng)以絕 對(duì)領(lǐng) 先的優(yōu)勢(shì)占領(lǐng)了免疫治療的高地，憑借優(yōu)異的療效，炸開了曾經(jīng)大家以為消化道腫瘤不適合免疫治療的攔路石，相信越來越多的癌種隨著探索步伐的加速，會(huì)一同進(jìn)入免疫治療新時(shí)代，讓更多患者通過免疫治療獲得長(zhǎng)期生存的希望，治愈可期。
參考：
1.Thierry Andre et al., Final overall survival for the phase IIIKN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatelliteinstability-high/mismatch repair deficient （MSI-H/dMMR） metastaticcolorectal cancer （mCRC）. 2021 ASCO Abstract 3500；
2.Zhigang Li et al., First-line pembrolizumab plus chemotherapyversus chemotherapy in patients with advanced esophageal cancer: Chinesesubgroup analysis of KEYNOTE-590. 2021 ASCO Abstract 4049；
3.Yelena Y. Janjigian, et al., Pembrolizumab plus trastuzumab andchemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction （G/GEJ） cancer: Initial findings of the global phase 3 KEYNOTE-811 study.2021 ASCO Abstract 4013；
4.Richard S. Finn et al., Pembrolizumab （pembro） versus placebo （pbo） in patients （pts）with advanced hepatocellular carcinoma （aHCC） previously treated with sorafenib: Updated data from the randomized,phase 3 KEYNOTE-240 study. 2021 ASCO Abstract 4072.
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