20年降低腎臟和心血管風(fēng)險降糖藥！強(qiáng)生公布卡格列凈療效

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-04-15

美國醫(yī)藥企業(yè)強(qiáng)生（JNJ）旗下楊森制藥近日在澳大利亞墨爾本舉行的國際腎臟病學(xué)會（ISN）2019年世界腎臟病大會（WCN）年會上公布了評估降糖藥Invokana（怡可安，通用名：canagliflozin，卡格列凈）腎臟預(yù)后的里程碑III期臨床研究CREDENCE的詳細(xì)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在伴有慢性腎臟?。–KD）的2型糖尿病（T2D）患者中，當(dāng)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理時，與安慰劑相比，Invokana顯著降低了主要腎臟復(fù)合終點和次要心血管終點風(fēng)險。重要的是，研究顯示截肢和骨折沒有失衡。此外，在這項對高?；颊叩难芯恐袥]有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。

根據(jù)該項研究，Invokana是近20年來第一種也是唯一一種在這類高?；颊呷后w中能夠顯著降低腎衰竭、透析或腎移植風(fēng)險、腎臟或心血管（CV）死亡風(fēng)險的糖尿病藥物。

CREDENCE（NCT02065791）是在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理背景療法治療的伴有CKD的T2D患者中開展的首個精心設(shè)計的腎臟預(yù)后研究，其中標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑（ARBS）。該項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心臨床研究，入組了4400例伴有CKD的T2D患者，評估了Invokana相對于安慰劑預(yù)防臨床上重要的腎臟和CV預(yù)后的療效和安全性。這些患者估計的腎小球濾過率（eGFR）≥30且＜90mL/分鐘/1.73平米、存在白蛋白尿（300mg/g＜尿白蛋白：肌酐比值≤5000mg/g），所有患者在隨機(jī)分組之前必須接受ACE抑制劑或ARB標(biāo)簽或耐受劑量治療4周以上。

2018年7月，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（IDMC）在進(jìn)行預(yù)先指定的中期分析中對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行了審查，數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，Invokana+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理在主要復(fù)合終點方面已達(dá)到了預(yù)先指定的療效標(biāo)準(zhǔn)，該主要復(fù)合終點包括：進(jìn)展至終末期腎?。‥SKD，透析或腎移植時間）、血清肌酐增加一倍（ESKD的關(guān)鍵預(yù)測因子）、腎臟或CV死亡。根據(jù)IDMC的建議，強(qiáng)生做出了提前終止研究的決定。

此次會議上公布的詳細(xì)結(jié)果顯示：與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，Invokana+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理將主要復(fù)合終點的風(fēng)險顯著降低了30%（HR:0.70；95%CI：0.59-0.82；p＜0.0001）。這些發(fā)現(xiàn)在主要復(fù)合終點的各個組成部分以及所有15個預(yù)先指定的患者亞組中均表現(xiàn)一致。其中，Invokana將ESKD風(fēng)險降低了32%（HR:0.68；95%CI:0.54-0.86；p=0.0015）。

此外，Invokana也將主要不良心血管事件（MACE）次要終點（由非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡組成）的風(fēng)險降低了20%（HR:0.80；95%CI:0.67-0.95；p=0.0121）、將心血管死亡和心力衰竭住院復(fù)合終點的風(fēng)險降低了31%（HR:0.69；95%CI:0.57-0.83；p=00001）、將心力衰竭住院的風(fēng)險降低了39%（HR:0.61；95%CI:0.47-0.80；p=0.0003）。

與安慰劑相比，接受Invokana治療的患者不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在數(shù)值上較低。截肢（HR:1.11；95%CI:0.79-1.56）或判定的骨折（HR:0.98；95%CI:0.70-1.37）的發(fā)生率沒有觀察到差異。

CREDENCE研究指導(dǎo)委員會聯(lián)合主席、澳大利亞新南威爾士大學(xué)醫(yī)學(xué)教授Vlado Perkovic表示，“Invokana是近二十年來醫(yī)學(xué)上的首個突破性進(jìn)展，顯示在伴有腎衰竭高風(fēng)險的T2D患者中能顯著延緩CKD進(jìn)展。CREDENCE研究的這些令人印象深刻的結(jié)果對預(yù)防腎衰竭和改善數(shù)百萬同時患有CKD和T2D患者的健康具有重要的臨床意義。”

楊森研發(fā)全球治療領(lǐng)域負(fù)責(zé)人James List博士表示，“糖尿病是全球數(shù)百萬人腎功能衰竭的主要原因，對新治療方案的明確需求是啟動CREDENCE研究的動機(jī)。今天，我們很高興地分享研究結(jié)果，這些結(jié)果有可能使Invoana作為唯一一種藥物，添加到當(dāng)前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)中，可安全地降低這一高?；颊呷后w的腎衰竭風(fēng)險。目前，我們正與美國FDA以及世界各地的衛(wèi)生當(dāng)局密切合作，將這一重要的藥物帶給那些有生命危險的患者。”

Invokana的活性藥物成分為canagliflozin，這是一種SGLT2抑制劑類新型降糖藥。SGLT2是一種轉(zhuǎn)運蛋白，參與腎臟近端腎小管的葡萄糖重吸收。canagliflozin主要通過抑制表達(dá)于腎臟的SGLT2，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而達(dá)到降低血糖水平的效果，并且該降糖效果不依賴于β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。與非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的腎臟能夠重吸收大量的葡萄糖進(jìn)入血液，這可能會推高血糖水平。除了明確的降糖效果，canagliflozin還可以降低體重、延緩蛋白尿進(jìn)展和血壓下降等額外獲益。

在美國，Invokana于2013年3月獲FDA批準(zhǔn)，成為全球上市的首個SGLT2抑制劑類降糖藥，目前已獲全球多個國家批準(zhǔn)，該藥適應(yīng)癥為：1）結(jié)合飲食和運動，降低2型糖尿病患者的血糖水平；2）用于已存在心血管疾病的2型糖尿病成人患者，降低發(fā)生心臟病、中風(fēng)或死亡等主要心血管事件的風(fēng)險。需要指出的是，該藥不適用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。

腎臟病是糖尿病的一種公認(rèn)的并發(fā)癥，而糖尿病也是導(dǎo)致腎功能衰竭的最常見原因。據(jù)估計，有高達(dá)40%的糖尿病患者會發(fā)展為腎病。目前，有多家藥企正在開展SGLT2抑制劑類降糖藥的腎臟預(yù)后研究，除了強(qiáng)生之外，禮來-勃林格殷格翰糖尿病聯(lián)盟Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）和阿斯利康Farxiga（dapagliflozin，達(dá)格列凈）的腎病預(yù)后研究已處于III期階段，其中Jardiance的數(shù)據(jù)將在18個月后公布，而Farxiga預(yù)計將在2020年秋季公布。

今年3月底，強(qiáng)生根據(jù)CREDENCE研究結(jié)果，向美國FDA提交了Invokana的新適應(yīng)癥申請：用于伴CKD的2型糖尿病成人患者，降低ESKD風(fēng)險。如果獲得批準(zhǔn)，Invokana將成為過去20年來首個也是唯一一個聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療可顯著降低2型糖尿病患者ESKD風(fēng)險的藥物，將為全球數(shù)百萬患有這些疾病的患者提供一個重要的新治療選擇。

有分析師表示，Invokana的新適應(yīng)癥如果獲批，有望幫助大幅提振該藥銷售。根據(jù)已發(fā)布的業(yè)績數(shù)據(jù)，Invokana在2018年收入下降至8.81億美元，而Farxiga銷售額大幅增長至13.9億美元，Jardiance增長47%至6.58億美元。

文章參考來源：

1、INVOKANA? (canagliflozin) Significantly Reduces the Risk of Renal Failure in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease in the Landmark Phase 3 CREDENCE Study

2、Outracing 2 giant rivals, J&J touts promising PhIII Invokana data as a game-changer for kidney disease risks

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