根據(jù)2019國家癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，乳腺癌是中國廣大婦女中發(fā)病首位的惡性腫瘤，嚴重威脅女性生命健康。而乳腺癌中超過七成患者為激素受體陽性乳腺癌，內(nèi)分泌治療是這類患者中非常重要的治療手段。本文介紹一例激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌在診療過程中應用CDK4/6抑制劑哌柏西利 AI（依西美坦）聯(lián)合方案獲益并探索CDK4/6抑制劑哌柏西利 AI聯(lián)合方案在輔助治療應用的病例，淺談CDK4/6抑制劑哌柏西利對激素受體陽性乳腺癌治療格局的改變。
趙艷霞，華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院，醫(yī)學博士、副教授/副主任醫(yī)師、碩士生導師，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤協(xié)會青年委員，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員青年委員，湖北省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)青年委員會副主任委員，湖北省抗癌協(xié)會臨床腫瘤協(xié)會（ESCO）副主任委員，湖北省抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療委員會常務(wù)委員，湖北省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員。
病史簡介
患者女性，67歲，已絕經(jīng)。2018年9月主因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)腫物近半年”來診。既往帕金森病史2年，否認其他疾病及家族史。左乳頭后可觸及棗子大小包塊，邊界不清，左乳頭內(nèi)陷、固定、質(zhì)硬。乳腺超聲示：左側(cè)乳腺2~4點鐘方向可見一大小約2.8cm×1.2cm腫物，BI-RADS 4b 類。乳腺MRI示：左乳平面外側(cè)區(qū)不規(guī)則形團塊影并乳頭區(qū)明顯強化，考慮為惡性腫瘤性病變并累及乳頭，左側(cè)腋窩淋巴結(jié)增多、腫大，淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)消失，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。胸部及腹部CT、骨掃描未見明顯異常。
后患者行超聲引導下左乳結(jié)節(jié)穿刺活檢術(shù)，病理示：浸潤性小葉癌。免疫組化示：ER（ ，60%，強），PR（ ，1%，弱），HER2（0），Ki-67（ 5%）。左腋窩穿刺細胞學：可疑腫瘤細胞。結(jié)合患病病史、相關(guān)檢查及病理穿刺結(jié)果，診斷為：左乳浸潤小葉癌 （cT4N1M0 ⅢB期，Luminal B型）?；颊哂?018年9月起行術(shù)前新輔助治療，予以紫杉醇 環(huán)磷酰胺（TC）方案化療4周期，第2和第4周期治療后綜合療效評價（圖1）分別為：病情穩(wěn)定(stable disease，SD)和部分緩解(partial response，PR)。
化療結(jié)束后，反復與患者溝通，患者依然抗拒手術(shù)，故于2018年12月—2019年4月進行新輔助內(nèi)分泌治療，行CDK4/6抑制劑哌柏西利 AI（依西美坦）治療。
患者3個月后綜合療效評價（圖2）為PR。接受新輔助內(nèi)分泌治療5月余，于2019年5月行左乳腺癌改良根治術(shù)，手術(shù)過程順利。病理示：左側(cè)浸潤性小葉癌，SBR I級，浸潤灶大小約為1.2cm×1cm×0.8cm，小葉原位癌約占10%，可見脈管內(nèi)癌栓和神經(jīng)侵犯。乳頭見浸潤性小葉癌累及，周邊切片未見癌累及。同側(cè)腋窩淋巴結(jié)（19/19）枚轉(zhuǎn)移，均伴有化療反應，部分淋巴結(jié)外可見癌累及。浸潤灶免疫組化示：ER（ ，70%，強），PR（-），HER2（0），Ki-67（<1%）。淋巴結(jié)免疫組化示：ER（ ，70%，強），PR（-），HER2（0），Ki-67（<1%）。術(shù)后患者行放療和內(nèi)分泌輔助治療（CDK4/6抑制劑哌柏西利 依西美坦）至今，定期復查未見明顯轉(zhuǎn)移或復發(fā)征象。
專家點評
程晶主任醫(yī)師、教授、博導，華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心乳腺腫瘤科主任，中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會常委，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專委會常委，中國南方腫瘤臨床研究協(xié)會乳腺癌專委會常委，中國醫(yī)師協(xié)會精準醫(yī)療乳腺癌專委會委員，湖北省抗癌協(xié)會乳腺癌專委會副主任委員，湖北省乳腺甲狀腺學會副會長，亞太醫(yī)學生物免疫學會常務(wù)理事，湖北省醫(yī)學生物免疫學會放射免疫專委會主任委員。
患者67歲女性，合并帕金森病2年， 一定程度上運動功能障礙，口服美多芭癥狀控制中。術(shù)前病理診斷浸潤性小葉癌，Luminal B型，臨床分期T4N1M0。術(shù)前行4周期TC方案化療達到PR。因為**反應拒絕繼續(xù)化療，也抗拒手術(shù)，即給予患者CDK4/6抑制劑哌柏西利 AI治療，直到5個月后患者病灶進一步縮小，經(jīng)與患者溝通順利手術(shù)。
此例患者使用CDK4/6抑制劑哌柏西利 AI的考量因素：①在晚期一線內(nèi)分泌治療中，低進展風險和中高風險的患者都能從CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合方案中獲益；Ki-67低表達和中高表達的患者也均都能從中獲益；哌柏西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）用于晚期一線治療的客觀緩解率（ORR）達到40%~50%，臨床獲益率（CBR）超過80%，相對于AI單藥可延長10個多月的無進展生存期（PFS），使HR /HER2-晚期乳腺癌患者一線PFS可達2年余。[1] ②CDK4/6抑制劑哌柏西利 AI聯(lián)合治療相較于化療，患者耐受性更好；相對于AI單藥，療效更優(yōu)。
此例患者拒行手術(shù)又拒絕繼續(xù)化療，病理分型為Luminal B型，臨床分期ⅢB期，這種情況下接受CDK4/6抑制劑哌柏西利 AI治療是適合的。使用CDK4/6抑制劑哌柏西利 AI聯(lián)合方案5月余后，患者乳腺原發(fā)和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶進一步縮小，在治療療效確切、耐受性好的前提下，經(jīng)過家人和醫(yī)務(wù)人員的勸說，最終完成了手術(shù)治療。療效評價進一步達到PR，并且Ki-67下降到<1%。在哌柏西利應用于新輔助內(nèi)分泌治療的PALLET研究中，Ki-67是主要研究終點，當Ki67<2.7%， 即認為腫瘤細胞周期達到完全阻滯。[2]
雖然術(shù)后患者分期仍然相對較晚，腋窩淋巴結(jié)可見19/19轉(zhuǎn)移，但所見淋巴結(jié)均有化療反應，且Ki-67<1%，表明化療前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)過術(shù)前治療，淋巴結(jié)腫瘤細胞的細胞周期與乳腺原發(fā)灶腫瘤同步達到完全阻滯。在手術(shù)前CDK4/6抑制劑哌柏西利 AI僅使用4個月，綜合療效評價達到PR，腫瘤組織的細胞周期完全阻滯。這與PALLET研究中CDK4/6抑制劑哌柏西利 AI聯(lián)合方案顯著抑制惡性腫瘤細胞的增殖的結(jié)果相一致。
鑒于術(shù)前治療的有效性及該患者術(shù)后病理的高危因素（淋巴結(jié)19/19轉(zhuǎn)移，可見脈管癌栓），術(shù)后輔助治療選擇胸壁 淋巴結(jié)引流區(qū)的放療，并且依據(jù)患者及家屬意愿，繼續(xù)使用CDK4/6抑制劑哌柏西利 AI聯(lián)合方案。必須要指出的是：目前尚無CDK4/6抑制劑哌柏西利 AI用于術(shù)后輔助治療的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，但已經(jīng)有相關(guān)注冊臨床試驗PALLAS正在進行，在HR /HER2-乳腺癌患者術(shù)后輔助治療選擇CDK4/6抑制劑哌柏西利 AI治療2年，擬入組4600例患者，主要終點：IDFS，次要終點：OS、DRFS、LLRFS、PROs和安全性。
該病例是在真實世界中，依據(jù)患者特征和意愿及臨床試驗數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，對CDK4/6抑制劑哌柏西利的臨床應用的有效探索。期待CDK4/6抑制劑哌柏西利能夠盡快完成相關(guān)臨床試驗，提供更多有效的臨床數(shù)據(jù)，擴大臨床適用人群，給更多激素受體陽性乳腺癌患者帶來生存獲益。
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