風(fēng)頭正盛的核藥被潑了一盆冷水。

       6月4日，BMS創(chuàng)紀(jì)錄收購(gòu)的RayzeBio旗下的RYZ101管線三期臨床新患者入組被公司暫停，原因是RYZ101中的成份核素錒-225（Ac-225）供應(yīng)短缺。

       在國(guó)內(nèi)，上游核素原料依賴進(jìn)口、本地化供應(yīng)短缺制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展成為行業(yè)目前普遍共識(shí)；而RayzeBio的RYZ101暫停入組，則令投資者真正意識(shí)到這是一個(gè)全球性的問(wèn)題。

       誠(chéng)如全球核藥龍頭諾華，也遭遇過(guò)因核素供應(yīng)短缺而制約產(chǎn)品商業(yè)化放量的重大問(wèn)題。

       都知道諾華的Pluvicto是全球第一個(gè)核素偶聯(lián)藥物（RDC）重磅炸彈，但其上市以來(lái)一直被產(chǎn)能短缺問(wèn)題所困擾（包括同位素短缺）。直到2023年10月底，F(xiàn)DA才將Pluvicto剔除出藥物短缺名單，這只是短期產(chǎn)能風(fēng)險(xiǎn)被解除，并不意味著一勞永逸。

       諾華同時(shí)也在加快對(duì)核藥產(chǎn)能的布局，2023年底計(jì)劃耗資超過(guò)6億在國(guó)內(nèi)建造核藥生產(chǎn)基地，當(dāng)前公司核藥生產(chǎn)基地?cái)?shù)量已經(jīng)達(dá)到了6個(gè)（美國(guó)印第安納波利斯的生產(chǎn)基地2024年初獲得FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)，是目前諾華最大核藥生產(chǎn)基地）；基于產(chǎn)能的保障，公司將Pluvicto銷售峰值指引從20億美金提升至30億美金。

       正視核素產(chǎn)能問(wèn)題帶來(lái)的制約與風(fēng)險(xiǎn)，也應(yīng)嗅到從中暗藏的巨大機(jī)會(huì)。

       01

       核藥生產(chǎn)端的重要性

       簡(jiǎn)而言之，核藥生產(chǎn)端的核心矛盾主要源于幾個(gè)層面：受限于核素半衰期進(jìn)而影響生產(chǎn)與配送，核素生產(chǎn)的條件壁壘以及核藥本身的生產(chǎn)工藝難點(diǎn)。

       不同核素的半衰期跨度巨大，最低從釙的0.0018秒到鈾的45億年。對(duì)于可用于治療的核素而言，過(guò)長(zhǎng)和過(guò)短都不適合，過(guò)短會(huì)造成供應(yīng)生產(chǎn)難題并且影響治療性核藥在體內(nèi)發(fā)揮作用時(shí)長(zhǎng)，過(guò)長(zhǎng)則是會(huì)將輻射長(zhǎng)期停留在人體內(nèi)，造成患者較差的依從性和提升了安全性風(fēng)險(xiǎn)。

       核素半衰期帶來(lái)的“麻煩事”可不少。

       核素半衰期短帶來(lái)的直接影響，便是需要保障供應(yīng)鏈中的保存和運(yùn)輸環(huán)節(jié)。

       以諾華的Pluvicto為例，其結(jié)構(gòu)和原理是PSMA小分子化合物與治療放射性核素Lu-177結(jié)合，所以其保質(zhì)期取決于Lu-177的半衰期。Lu-177的半衰期為6.647天，而Pluvicto本身的保質(zhì)期在5天左右，這意味著核素生產(chǎn)出來(lái)后需要馬上送到工廠加工為RDC藥物，同時(shí)藥物生產(chǎn)完成后需要迅速直接運(yùn)往患者處使用。

       環(huán)環(huán)緊扣的生產(chǎn)、保存和運(yùn)輸配送產(chǎn)業(yè)鏈，對(duì)全球任何一家核藥企業(yè)都提出了更高的要求，不僅需要生產(chǎn)核藥，還需要保證及時(shí)安全配送不出差錯(cuò)。

       值得注意的是，核素主要采用反應(yīng)堆、加速器兩種方式生產(chǎn)，目前全球80%醫(yī)用放射性核素以反應(yīng)堆生產(chǎn)，大量反應(yīng)堆集中在歐美地區(qū)。反觀國(guó)內(nèi)，拋開(kāi)資質(zhì)和認(rèn)證不談，國(guó)內(nèi)核素生產(chǎn)制備均缺乏硬件與成熟工藝，2008年起只有一小部分碘-131I由國(guó)內(nèi)生產(chǎn)，其他醫(yī)用同位素長(zhǎng)期主要依賴進(jìn)口，無(wú)形中提升了供應(yīng)鏈不穩(wěn)定性和核素原料成本。

       在新一代RDC藥物的生產(chǎn)層面，也有較高的壁壘和一些難點(diǎn)，不僅是前面提到核素需要特定設(shè)備生產(chǎn)且使用上有嚴(yán)格要求，其次RDC作為偶聯(lián)藥物的一種，研發(fā)難度大、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，核藥企業(yè)需要有極強(qiáng)的背景和整合能力才能完成這一系列的安排。

       另外，以β代表性核素Lu-177和α代表性核素Ac-225的全球供應(yīng)和制備情況，亦能看出全球核素生產(chǎn)制備的一些現(xiàn)狀。

       Lu-177是目前RDC最常用的核素，盡管眾多廠商正在布局相關(guān)的反應(yīng)堆產(chǎn)能（包括ITM、Curium等），但是大量的在研藥物（全球大約305項(xiàng)涉及Lu-177標(biāo)記治療的臨床）、大量反應(yīng)堆使用壽命接近末期等因素也讓Lu-177面臨短缺風(fēng)險(xiǎn)。

       而在國(guó)內(nèi)，長(zhǎng)期依賴進(jìn)口的Lu-177局面已經(jīng)得到改善，已經(jīng)有國(guó)內(nèi)反應(yīng)堆實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)Lu-177的批量生產(chǎn)和供應(yīng)。

       Ac-225被視為治療性核藥的潛在新型選擇，不僅10天半衰期長(zhǎng)于Lu-177，同時(shí)其釋放的α射線穿透性更弱、殺傷能力更強(qiáng)，如果配體靶向能力得當(dāng)，這意味著相關(guān)藥物具備療效更好、安全性更優(yōu)的可能性。

       目前，已發(fā)現(xiàn)幾種技術(shù)可用于生產(chǎn)Ac-225，但尚無(wú)一種技術(shù)可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模量產(chǎn)滿足商業(yè)化需求，大量核反應(yīng)堆和加速器的年產(chǎn)量均小于1居里。

       02

       近期核藥并購(gòu)&投資案件初見(jiàn)端倪

       最近以來(lái)，核藥領(lǐng)域的投資&并購(gòu)事件的內(nèi)核，除了大藥企們?yōu)榱说玫礁袧摿Φ暮怂幓騌DC管線，并購(gòu)標(biāo)的的生產(chǎn)能力也愈發(fā)被重視。

       AZ對(duì)Fusion Pharmaceuticals、Nucleus RadioPharma的兩筆交易表達(dá)了其對(duì)核藥領(lǐng)域的“求賢若渴”，同時(shí)也充分汲取了先行者諾華Pluvicto產(chǎn)能不足的教訓(xùn)。

       Fusion臨床核心管線管線FPI-2265具備Pluvicto后線治療的強(qiáng)勁潛力，更值得期待是ɑ核素靶向治療（TAT）管線FPI-2068。

       被人忽略的是，F(xiàn)usion工廠具有臨床和商業(yè)規(guī)模TAT制造能力，預(yù)計(jì)每年能夠生產(chǎn)多達(dá)10萬(wàn)劑。最新消息顯示，公司生產(chǎn)設(shè)施已經(jīng)完成GMP驗(yàn)證并生產(chǎn)了首款ɑ核素靶向治療的臨床劑量。

       AZ投資的Nucleus是一家核藥CDMO，業(yè)務(wù)涉及從配方和分析開(kāi)發(fā)到監(jiān)管文件和靶向放射療法的開(kāi)發(fā)和制造，同時(shí)致力建立一個(gè)供應(yīng)鏈網(wǎng)絡(luò)，旨在更快、更高效地向患者運(yùn)送、跟蹤和交付材料。

       巨頭諾華也在強(qiáng)化自身產(chǎn)能供應(yīng)，除了自建大量工廠外，5月收購(gòu)了核藥公司Mariana Oncology。Mariana核心管線是MC-339，機(jī)制為一個(gè)肽類小分子攜帶放射性錒（Ac）作為有效載荷，目前處于IND前后階段。

       諾華指出收購(gòu)Mariana主要的驅(qū)動(dòng)是看中了其臨床核藥的供應(yīng)能力，Mariana已經(jīng)建立的了自己的制造工廠，Mariana加入后可短期提升諾華的核藥產(chǎn)能。

       另外除了大家耳熟能詳?shù)腗NC巨頭外，歐美核醫(yī)學(xué)領(lǐng)導(dǎo)者們也在快速收斂產(chǎn)能，4月Curium擬收購(gòu)Monrol，以大幅擴(kuò)大Lu-177的產(chǎn)能和PET網(wǎng)絡(luò)覆蓋能力。

       03

       潛在并購(gòu)or增長(zhǎng)的可能性

       所有的趨勢(shì)都指向一個(gè)結(jié)論，海內(nèi)外具備產(chǎn)能&先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)的核藥資產(chǎn)，都極有可能成為潛在并購(gòu)對(duì)象。回到國(guó)內(nèi)，隨著新型核藥產(chǎn)品研發(fā)的破冰，傳統(tǒng)核藥配套龍頭都將迸發(fā)出蓬勃的生命力。

       從全球新型核素趨勢(shì)來(lái)看，Ac-225和Pb-212是目前繼Lu-177后熱門研發(fā)方向，也是近10年內(nèi)最有望存在藥物進(jìn)入商業(yè)化階段的領(lǐng)域，發(fā)生并購(gòu)事件的概率非常大。

       （醫(yī)用α粒子發(fā)射核素的衰變性質(zhì)）

       Actinium Pharmaceuticals是以Ac-225技術(shù)特色聞名的Biotech，也是全球抗體-放射偶聯(lián)物（ARC）的領(lǐng)導(dǎo)者。盡管目前已有核心管線Iomab-B遞交上市申請(qǐng)，但其選擇的適應(yīng)癥以血液瘤為主（AML），一定程度上限制了其未來(lái)的市場(chǎng)想象空間。

       更值得注意的是，Actinium公司擁有回旋加速器生產(chǎn)Ac-225的方法和工生產(chǎn)出來(lái)的Ac-225純度很高，同時(shí)可能在商業(yè)規(guī)模上成本更低且是一種更高產(chǎn)量的方法；對(duì)于這種生產(chǎn)方法的難點(diǎn)（其他雜質(zhì)的純化和回收），公司也布局了相關(guān)專利技術(shù)。

       Perspective Therapeutics同樣是致力于α粒子藥物研發(fā)的核藥企業(yè)，其特色技術(shù)圍繞Pb-212領(lǐng)域。

       目前公司進(jìn)入臨床的核心管線分別為VMT-α-NET（靶向SSTR2）、VMT01（靶向MC1R）、PSV359（靶向FAP-a），分別治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、黑色素瘤和泛瘤種，多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)將會(huì)在2024年三季度公布。

       生產(chǎn)端方面，公司與美國(guó)國(guó)家同位素開(kāi)發(fā)中心簽訂了一份10年原料供應(yīng)合同，并且收購(gòu)了Lantheus新澤西州的生產(chǎn)基地，在與CDMO合作的同時(shí)，公司計(jì)劃繼續(xù)擴(kuò)大自身產(chǎn)能供應(yīng)。

       回望國(guó)內(nèi)，新型RDC藥物并未進(jìn)入商業(yè)化階段，但放眼未來(lái)，傳統(tǒng)的配套核藥龍頭仍然將占據(jù)巨大優(yōu)勢(shì)，主要企業(yè)包括中國(guó)同輻和東誠(chéng)藥業(yè)。

       中國(guó)同輻和東誠(chéng)藥業(yè)在國(guó)內(nèi)均具備一體化的核藥布局，不僅具備已上市的核藥產(chǎn)品和研發(fā)平臺(tái)，而且具備核素生產(chǎn)基地及配送平臺(tái)網(wǎng)絡(luò)等。

       另外，遠(yuǎn)大醫(yī)藥通過(guò)多年布局異軍突起，2023年核藥板塊收入2.2億港元，增速近300%，未來(lái)商業(yè)化產(chǎn)品和多款引入管線兌現(xiàn)將加速其收入爆發(fā)。

       結(jié)語(yǔ)：核藥的泡沫確實(shí)存在，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有多到足以破裂的程度，而隨著α核素治療性藥物難題的解決，大概率將誕生比Pluvicto還要重量級(jí)的炸彈藥物。

       M&A事件的機(jī)會(huì)，一定還有。