乳腺癌一直是大家談之色變的疾病，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的首位，疾病早期常表現(xiàn)為乳房腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結(jié)腫大等癥狀，晚期可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，威脅患者生命安全。
目前乳腺癌的病因尚不完全清楚，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)諸多與乳腺癌發(fā)病有關(guān)的高危因素，例如月經(jīng)初潮年齡、絕經(jīng)年齡、不孕及初次生育年齡、哺乳時間等。除此之外，一些生活方式也與乳腺癌的發(fā)病有一定的關(guān)系，如營養(yǎng)過剩、肥胖、過度飲酒等。但其潛在的分子機(jī)制尚未闡明。
2021年2月16日，美國洛克菲勒大學(xué)Paul Cohen小組在《細(xì)胞—代謝》雜志上在線發(fā)表了一篇題為“Creatine-mediated crosstalk between adipocytes and cancer cells regulates obesity-driven breast cancer”的文章，發(fā)現(xiàn)肌酸介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的交流可能會調(diào)節(jié)肥胖引起的乳腺癌。
首先，研究團(tuán)隊(duì)建立了肥胖加速型乳腺癌小鼠模型，并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)肥胖小鼠的腫瘤明顯大于正常小鼠的腫瘤，而且高脂飲食的小鼠腫瘤進(jìn)展明顯加快。這表明，熱量消耗的增加和肥胖是在肥胖加速乳腺癌進(jìn)展模型中觀察到的腫瘤進(jìn)展增加的原因。
為了研究乳腺脂肪細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境（TME）中的交流作用，研究團(tuán)隊(duì)對癌細(xì)胞和鄰近脂肪組織進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析，結(jié)果表明：與肥胖對側(cè)脂肪相比，肥胖腫瘤周圍脂肪的甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶（Gatm）上調(diào)了4.7倍。
Gatm是肌酸生物合成中的限速酶，脂肪細(xì)胞中的缺失減弱了肥胖引起的腫瘤生長。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，肥胖小鼠的腫瘤中肌酸顯著增加。與肥胖對照組小鼠的腫瘤相比，敲除Gatm的肥胖小鼠的腫瘤進(jìn)展明顯減少，但仍比正常對照小鼠的腫瘤體積大。這些數(shù)據(jù)都表明脂肪細(xì)胞中Gatm表達(dá)的增加高度依賴于環(huán)境，對肥胖和腫瘤周圍環(huán)境中的定位都具有特異性，并且肥胖小鼠的腫瘤含有較高水平的肌酸水平。
隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步鑒定了脂肪細(xì)胞中甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶（Gatm）和癌細(xì)胞中的脂肪?；o酶A合成酶（Acsbg1），實(shí)驗(yàn)表明在肥胖小鼠中，Acsbg1 過表達(dá)細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤比對照組大，肥胖Acsbg1 過表達(dá)腫瘤中磷酸肌酸和ATP的含量明顯更高，這些研究表明，Acsbg1是肥胖依賴性腫瘤生長的驅(qū)動因素，肥胖動物中的乳腺癌細(xì)胞上調(diào)了脂肪?；o酶A合成酶Acsbg1，從而促進(jìn)了肌酸依賴性腫瘤的進(jìn)展。
最后，研究人員也證實(shí)無論肥胖狀況如何，ACSBG1的表達(dá)與更差的腫瘤分級顯著相關(guān)。此外，在超重和肥胖女性中， ACSBG1的表達(dá)與乳腺癌三陰性狀態(tài)相關(guān)，并預(yù)示著預(yù)后更差。
總而言之，本篇研究揭示了肥胖引起的乳腺癌進(jìn)展腫瘤微環(huán)境中脂肪細(xì)胞與癌細(xì)胞之間交流的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。這些數(shù)據(jù)都支持進(jìn)一步研究靶向ACSBG1的預(yù)后和治療潛力，特別是在肥胖患者中。此外，本文提供的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)了肌酸在促進(jìn)肥胖依賴性腫瘤生長中的重要作用，并為進(jìn)一步研究肌酸代謝在其他肥胖驅(qū)動的癌癥類型中的作用提供了基礎(chǔ)。
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