今天阿斯利康和合作伙伴安進宣布他們TSLP抗體tezepelumab (又名AMG 157, MEDI9929)在一個二期臨床顯示療效。這個叫做PATHWAY的二期臨床招募383名嚴重哮喘患者，在標準療法背景上使用3個劑量的tezepelumab與安慰劑比較，結(jié)果三個劑量組分別比安慰劑降低61%， 71%， 66%的哮喘惡化率。這個結(jié)果也發(fā)表在今天的NEJM上。這是第一個顯示可靠療效的TSLP抗體，據(jù)估計AZN可能依此數(shù)據(jù)申請加速審批，如果一切順利這個產(chǎn)品可能成為50億美元的超重磅藥物。
藥源解析
哮喘是個常見大眾病，全球有三億多患者。哮喘病人呼吸道收縮過于頻繁和敏感，但多數(shù)哮喘可以通過舒張平滑肌的beta受體激動劑和抗炎皮質(zhì)激素控制。也有相當患者必須長期使用標準療法才能控制，稱為難治性哮喘。還有約10%患者即使長期用標準療法也無法控制，屬于嚴重哮喘。這類病人雖然不多但是占哮喘醫(yī)藥開支的60%，和COPD等其它嚴重呼吸道疾病加起來是美國第三大死亡因素，僅低于心血管和腫瘤。
炎癥是哮喘病理的主要組成部分，所以抗炎一直是哮喘和COPD的一個重要研發(fā)方向，但進展比較緩慢。TSLP早期認為是個生長因子，現(xiàn)在認為是上皮細胞在受到刺激后分泌的信號物質(zhì)，以誘發(fā)Th2免疫反應(yīng)。到現(xiàn)在tezepelumab的準確機理似乎也不大清楚，據(jù)說也可以控制Th2以外的哮喘因素。這將有別于正在不同臨床階段的諸多IL4、IL5、IL13、IL4抗體如dupilumab、benralizumab、mepolizumab等。
哮喘和COPD是AZN的傳統(tǒng)強項。這個領(lǐng)域新靶點不多，加上原來藥物依從性較差，老藥新劑型是前兩年的主要手段。最近多個抗體藥物在晚期臨床試驗顯示療效，主要是針對Th2細胞介導的免疫反應(yīng)。葛蘭素是呼吸領(lǐng)域的另一個主要參與者，前一陣新CEO把呼吸和HIV作為葛蘭素的未來支柱產(chǎn)業(yè)，Tezepelumab如果上市對葛蘭素可能是個威脅。今天NEJM的編者按說tezepelumab是最廣普、最有前景的嚴重哮喘藥物。但這個試驗雖然效果較為顯著但劑量關(guān)系并不明顯，有點令人擔心。
TSLP在眾多抗炎哮喘靶點中并不突出，動物模型數(shù)據(jù)也不一致，所以AZN和安進有膽量把這個產(chǎn)品推入臨床還是值得點贊的。這令我想起另一個哮喘藥物色甘酸鈉。是發(fā)現(xiàn)藥物的科學家自己拿自己做模型找到了那個藥物，色甘酸鈉上市后在當時的動物模型上并無效果。這一方面說明動物模型和人體疾病可能完全不同，另一方面也說明早期數(shù)據(jù)不好看可能是常態(tài)，如同含有鉆石的粗礦石。很多時候數(shù)據(jù)高度一致可能是確認偏誤（confirmation bias）。一旦有個主流假說大家都希望添磚加瓦，令支持這個假說數(shù)據(jù)越來越多，形成思想泡沫。這個泡沫不僅早晚有一天會破裂，還稀釋了本來可以用于真正優(yōu)質(zhì)靶點的資源。如果我們放棄對原生態(tài)鉆石不切實際的期望值，或許能減少在玻璃珠上浪費寶貴資源。
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