帕金森病三十年來(lái)新突破！導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙的罪魁禍?zhǔn)谆虿皇窍У亩喟桶?/h1>

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  2017-10-23

來(lái)自韓國(guó)科學(xué)技術(shù)高級(jí)研究所（KAIST）和南洋理工大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，增加基底神經(jīng)節(jié)的抑制信號(hào)，竟然會(huì)讓丘腦更加興奮，從而增加肌肉活動(dòng)乃至震顫 ！這也就能解釋，為什么很多患者吃了可以增加多巴胺水平的左旋多巴，反倒抖得更加厲害了。

       200 年前，英國(guó)醫(yī)生 James Parkinson 描述了一種會(huì)不由自主地顫抖的疾病，就是我們現(xiàn)在所說(shuō)的帕金森病。

       治療它的治療藥物有六大類，但是萬(wàn)變不離其宗，它們都是以直接增加腦內(nèi)多巴胺的水平、或延緩多巴胺的代謝分解為中心來(lái)實(shí)現(xiàn)治療目的的。畢竟在大家的認(rèn)知中，帕金森病的一個(gè)主要病理特征就是多巴胺能神經(jīng)元死亡，多巴胺分泌減少。這導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)的抑制信號(hào)減少，丘腦興奮的狀態(tài)就是病因所在。

       但是！近期發(fā)表在《細(xì)胞》子刊《神經(jīng)元》雜志上的一項(xiàng)研究可能要顛覆這一傳統(tǒng)認(rèn)知了。來(lái)自韓國(guó)科學(xué)技術(shù)高級(jí)研究所（KAIST）和南洋理工大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，增加基底神經(jīng)節(jié)的抑制信號(hào)，竟然會(huì)讓丘腦更加興奮，從而增加肌肉活動(dòng)乃至震顫 [1]！這也就能解釋，為什么很多患者吃了可以增加多巴胺水平的左旋多巴，反倒抖得更加厲害了。

       棕色為丘腦，紫色為基底神經(jīng)節(jié)

       基底神經(jīng)節(jié)發(fā)出的信號(hào)在丘腦匯總，丘腦將運(yùn)動(dòng)信號(hào)投射到大腦皮層，引起肢體活動(dòng)

       大家知道，我們的大腦工作起來(lái)是非常復(fù)雜的，這個(gè)“司令塔”要分成好多個(gè)部門。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，“參謀部”基底神經(jīng)節(jié)發(fā)出信號(hào)，到了“情報(bào)中心”丘腦引起神經(jīng)元的響應(yīng)，“通信員”大腦皮層得到了動(dòng)作指令，相應(yīng)的“執(zhí)行部隊(duì)”也就是我們的肢體才能行動(dòng)。

       為了保證準(zhǔn)確完成任務(wù)，基底神經(jīng)節(jié)會(huì)發(fā)送兩種信號(hào)，一種給丘腦鼓勁兒，一種讓丘腦冷靜。兩股力量互相制衡，丘腦發(fā)出不偏不倚的動(dòng)作信息，你就能做出想要的動(dòng)作了。

       我們大腦中的多巴胺有助于“抑制信號(hào)”的發(fā)送，所以它的水平降低會(huì)減少抑制信號(hào)，“大膽謹(jǐn)慎”只剩大膽，丘腦興奮過(guò)頭一個(gè)勁兒發(fā)令前進(jìn)，這個(gè)觀點(diǎn)從 1980 年開始就成為了一種共識(shí)。所以臨床上以增加多巴胺水平為起點(diǎn)，增加基底神經(jīng)節(jié)的抑制信號(hào)、降低丘腦興奮勁兒，緩解運(yùn)動(dòng)障礙這個(gè)思路看起來(lái)真的沒毛病。

       可如今，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，“參謀部”基底神經(jīng)節(jié)固然有變，但的問(wèn)題竟然是出在了“情報(bào)中心”丘腦身上。

       以前的時(shí)候，想說(shuō)明這個(gè)問(wèn)題還是挺難的，因?yàn)榍鹉X同時(shí)要聽多個(gè)腦部區(qū)域的命令 [2]，很難單獨(dú)研究基底神經(jīng)節(jié)對(duì)它的話語(yǔ)權(quán)有多大?，F(xiàn)在，我們有了光遺傳技術(shù)。研究者們改造了小鼠的大腦，使神經(jīng)對(duì)光敏感，利用不同波長(zhǎng)的光控制腦部區(qū)域是否參與工作，這就能看清它們分別都管啥了。

       利用這種神奇的技術(shù)，研究者們終于找到了主管的負(fù)責(zé)“人”——“參謀部”基底神經(jīng)節(jié)負(fù)責(zé)抑制信號(hào)的蒼白球（GPm）和“情報(bào)中心”丘腦負(fù)責(zé)增強(qiáng)信號(hào)的丘腦腹外側(cè)核（VL）。從 GPm 到 VL 的信號(hào)傳遞通路就是“抖啊抖”現(xiàn)象的關(guān)鍵。

       在實(shí)際實(shí)驗(yàn)中，對(duì) GPm 施加光刺激讓它“工作”，光頻率達(dá)到 20Hz 以上，就能夠觀察到明顯的肌肉震顫，肌肉收縮的幅度隨光刺激的頻率和持續(xù)時(shí)間變化。

 

       藍(lán)色方塊表示光刺激，綠色箭頭表示肌肉活動(dòng)，紅箭頭表示肌肉震顫

       同時(shí)監(jiān)測(cè) VL 神經(jīng)元的活動(dòng)情況，研究者發(fā)現(xiàn)，在對(duì) GPm 施加光刺激以后，雖然 VL 神經(jīng)元一時(shí)間被“打蔫兒了”，但是馬上又會(huì)變得異常的活躍。就好像你用手向下拍皮球，皮球觸地之后反而會(huì)彈得更高。研究者把這種現(xiàn)象叫做“回返式放電（rebound firing）”。

       巧合的是，這種現(xiàn)象與之前其他研究中發(fā)現(xiàn)的“回返式爆發(fā)放電（rebound burst firing）”有相似之處，于是研究者大膽猜測(cè)，在回返式爆發(fā)放電中起關(guān)鍵作用的 T 型 - 鈣離子通道 [3] 應(yīng)該在回返式放電中也有參與。

       研究者敲除了相關(guān)的編碼基因，使 T 型 - 鈣離子通道失去功能。果不其然，對(duì)缺陷小鼠施加光刺激，和正常小鼠相比，雖然也觀察到了 VL 神經(jīng)元被抑制，但是卻并不會(huì)隨之出現(xiàn)異常活躍狀態(tài)，回返式放電也顯著減少了，肌肉震顫現(xiàn)象則完全沒有發(fā)生。

       可見光刺激（藍(lán)色）之后，左側(cè)正常小鼠表現(xiàn)出了明顯的回返式放電（紅色箭頭），并產(chǎn)生了肌肉震顫現(xiàn)象（藍(lán)色箭頭）；右側(cè)缺陷小鼠表現(xiàn)出了被抑制，但是回返式放電顯著減少，無(wú)肌肉震顫。

       是敲除離子通道降低了 VL 神經(jīng)元的放電能力嗎？研究者發(fā)現(xiàn)卻也并非如此，VL 神經(jīng)元的放電速率和閾值并沒有什么變化。不是質(zhì)變就只能是量變了，也就是說(shuō)，產(chǎn)生回返式放電的神經(jīng)元減少了。研究者得出結(jié)論，運(yùn)動(dòng)信號(hào)強(qiáng)弱，取決于產(chǎn)生回返式放電的 VL 神經(jīng)元數(shù)量。

       與此相應(yīng)的是，研究者在帕金森小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，在缺乏多巴胺的情況下，能產(chǎn)生回返式放電的 VL 神經(jīng)元，數(shù)量是異常增加的。

       當(dāng)研究者使用光抑制 GPm 活動(dòng)、或者用藥物減少異常 VL 神經(jīng)元的數(shù)量，都明顯降低了回返式放電現(xiàn)象，帕金森模型小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀立刻消失了。

       這也就是說(shuō)，傳統(tǒng)認(rèn)知以為，帕金森患者多巴胺水平低下，導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)抑制性輸出變?nèi)?，運(yùn)動(dòng)信號(hào)過(guò)度興奮，從而使用左旋多巴——補(bǔ)充多巴胺來(lái)增強(qiáng)基底神經(jīng)節(jié)信號(hào)治療運(yùn)動(dòng)障礙，這個(gè)思路很可能是錯(cuò)誤的。其實(shí)，增強(qiáng)基底神經(jīng)節(jié)的抑制性輸出，會(huì)導(dǎo)致丘腦神經(jīng)元的反彈性活躍，增加肌肉震顫，在低水平多巴胺的情況下更是如此。異常 VL 神經(jīng)元增加，才是帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙的真正原因。

       本項(xiàng)研究的通訊作者之一、來(lái)自 KAIST 的 Daesoo Kim 教授說(shuō)：“這研究推翻了三十年來(lái)對(duì)帕金森病癥狀的共識(shí)。”第一作者 Joengjin Kim 博士也表示：“這個(gè)研究對(duì)治療帕金森癥狀的意義深刻，我們很快就可以在不使用多巴胺前體——左旋多巴的情況下，緩解運(yùn)動(dòng)障礙。”[4]

       自從 1976 年被投入臨床，左旋多巴就是帕金森治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，幾十年來(lái)沒有新型藥物能夠超越；近年的帕金森藥物研發(fā)也頻頻受挫。希望這項(xiàng)新研究能夠給科學(xué)家們一塊新的天地。

       參考資料：

       [1] Kim， J.， Kim， Y.， Nakajima， R.， Shin， A.， Jeong， M.， Park， A. H.， ... & Cho， S. H. (2017). Inhibitory Basal Ganglia Inputs Induce Excitatory Motor Signals in the Thalamus. Neuron， 95(5)， 1181-1196.

       [2] Selective GABAergic innervation of thalamic nuclei from zona incerta. Barthó， P.， Freund， T.F.， and Acsády， L.Eur. J. Neurosci. 2002； 16： 999–1014

       [3] Lack of the burst firing of thalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking alpha(1G) T-type Ca(2+) channels.Kim， D.， Song， I.， Keum， S.， Lee， T.， Jeong， M.-J.， Kim， S.-S.， McEnery， M.W.， and Shin， H.-S.Neuron. 2001； 31： 35–45

       [4] https：//www.sciencedaily.com/releases/2017/09/170926105523.htm

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