為指導(dǎo)和規(guī)范膀胱過度活動癥藥物臨床試驗(yàn)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《膀胱過度活動癥藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

       膀胱過度活動癥藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則

       一、概述

       本指導(dǎo)原則遵循藥物臨床試驗(yàn)的一般要求，闡明了膀胱過度活動癥（Overactive Bladder，OAB）藥物臨床試驗(yàn)前提和基本技術(shù)要求，但并不能完全覆蓋OAB臨床試驗(yàn)可能會發(fā)生的各種具體情況。本指導(dǎo)原則為藥品注冊申請人和臨床試驗(yàn)研究者在規(guī)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施和監(jiān)督臨床試驗(yàn)以及收集和分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)方面提供技術(shù)指導(dǎo)，使安全有效的OAB藥物得以更好、更早地用于臨床治療。

       本指導(dǎo)原則主要適用于OAB治療用化學(xué)新藥的臨床試驗(yàn)。OAB治療用生物制品等的臨床試驗(yàn)也可參照本指導(dǎo)原則。

       二、膀胱過度活動癥的臨床特征及藥物臨床試驗(yàn)療效評價(jià)

       （一）定義

       OAB是一種以尿急為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，伴或不伴有急迫性尿失禁，沒有尿路感染或其他明確的病理改變。OAB在尿動力學(xué)上可表現(xiàn)為逼尿肌過度活動（Detrusor Overactivity），也可為其他形式的尿道-膀胱功能障礙。OAB無明確的病因，不包括由尿路感染或其他膀胱尿道病變所致的癥狀。

       （二）發(fā)病機(jī)制

       OAB可能包含且不限于以下發(fā)病機(jī)制：①神經(jīng)源性學(xué)說：中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)尤其是膀胱傳入神經(jīng)的異常都可以導(dǎo)致OAB癥狀；②肌源性學(xué)說：逼尿肌平滑肌細(xì)胞的自發(fā)性收縮和肌細(xì)胞間沖動傳遞增強(qiáng)均可以誘發(fā)逼尿肌不自主收縮，產(chǎn)生OAB癥狀。

       （三）藥物臨床試驗(yàn)療效評價(jià)

       療效評價(jià)方法包括癥狀、生命質(zhì)量及尿動力學(xué)檢查的評價(jià)。

       1.癥狀及其相關(guān)評價(jià)指標(biāo)

       由于OAB是按照癥狀定義的，所以癥狀評價(jià)很重要。癥狀及相關(guān)評價(jià)指標(biāo)必須與OAB具有高度相關(guān)性且其變化對患者非常重要。同時(shí)應(yīng)確認(rèn)觀察癥狀及癥狀變化的方法是否合理。

       （1）評價(jià)指標(biāo)

       與OAB高度相關(guān)的癥狀和評價(jià)指標(biāo)包括：尿急次數(shù)、排尿次數(shù)、單次排尿量、尿失禁次數(shù)和尿失禁量（尿片使用數(shù)量）等。根據(jù)以上癥狀，以排尿日記為主，可以結(jié)合其他經(jīng)確證的癥狀相關(guān)評分量表作為綜合性觀察指標(biāo)。也可以單獨(dú)觀察其中排尿相關(guān)指標(biāo)。

       （2）評價(jià)方法

       評價(jià)方法主要是排尿日記。排尿日記是指患者在至少24小時(shí)期間內(nèi)針對自身的排尿情況進(jìn)行的記錄。記錄內(nèi)容包括排尿次數(shù)、排尿時(shí)間、單次排尿量、尿失禁次數(shù)、尿失禁量、尿片使用情況、尿急次數(shù)和水分?jǐn)z取量等指標(biāo)。記錄排尿日記的天數(shù)，應(yīng)根據(jù)其觀察對應(yīng)的癥狀和患者群體的特點(diǎn)作出恰當(dāng)?shù)脑O(shè)置。如果僅觀察排尿次數(shù)應(yīng)至少記錄3天，如果還需觀察尿失禁次數(shù)，則應(yīng)觀察1周左右。在臨床試驗(yàn)評價(jià)中，推薦以排尿日記為基礎(chǔ)記錄的排尿次數(shù)、尿急次數(shù)、尿失禁次數(shù)或?qū)⑵渫瑫r(shí)作為觀察指標(biāo)。

       2.生命質(zhì)量的評價(jià)

       OAB療效評價(jià)包括經(jīng)過驗(yàn)證的生命質(zhì)量（Quality of Life，QoL）評價(jià)。評價(jià)QoL時(shí)，需要受試者針對一定期間內(nèi)的狀態(tài)自行填寫調(diào)查問卷。

       鑒于QoL可以反映出包括排尿狀態(tài)在內(nèi)的受試者的整體狀況，因此，QoL評價(jià)可作為癥狀評價(jià)的補(bǔ)充和再確認(rèn)方法。

       3.尿動力學(xué)檢查的評價(jià)

       尿動力學(xué)檢查是一種下尿路生理機(jī)能檢查。尿動力學(xué)檢查中與OAB治療藥物評價(jià)高度相關(guān)內(nèi)容包括尿流率測定、殘余尿量測定、膀胱壓力測定等。上述尿動力學(xué)檢查的優(yōu)勢在于，與癥狀和QoL相比，其安慰劑效應(yīng)小，在短時(shí)間內(nèi)即可觀察到變化。其劣勢在于，與癥狀和QoL的相關(guān)性不確定，且部分屬于有創(chuàng)性檢查。因此，尿動力學(xué)檢查可以在臨床藥理學(xué)評價(jià)中使用。

       （1）殘余尿量和尿流率測定

       部分OAB治療藥物的藥理作用是抑制逼尿肌收縮?？梢酝ㄟ^殘余尿量測定和尿流率測定計(jì)算殘余尿量和尿流率的變化，從而推算發(fā)現(xiàn)此類藥物不良反應(yīng)（尿潴留等）用量。推薦采用經(jīng)腹超聲波檢查進(jìn)行殘余尿測定。

       （2）膀胱壓力測定

       針對OAB實(shí)施的膀胱壓力測定的主要目的是觀察逼尿肌過度活動。觀察指標(biāo)包括逼尿肌不自主收縮的頻率和幅值、膀胱順應(yīng)性、初始尿意膀胱容量、尿意膀胱容量等。其中，尿意膀胱容量變化的敏感性較高。如果用藥后上述指標(biāo)發(fā)生變化，可推測藥物的藥理作用。

       為了保證對膀胱壓力測定檢查結(jié)果解讀的客觀性和統(tǒng)一性，由中心實(shí)驗(yàn)室或相當(dāng)?shù)臋C(jī)構(gòu)作出集中判斷。

       4.注意事項(xiàng)

       （1）排尿相關(guān)行為受到受試者飲食、社會活動狀況、排尿相關(guān)環(huán)境（例如附近是否有衛(wèi)生間）等因素影響，無法通過短期（例如數(shù)小時(shí)）觀察而作出評價(jià)。因此，應(yīng)采用一段時(shí)間內(nèi)的評價(jià)。

       （2）癥狀相關(guān)指標(biāo)的取值應(yīng)該為一定時(shí)期內(nèi)的平均值，（如1天、1周等時(shí)間內(nèi)的平均值），將用藥前后的變化值作為療效指標(biāo)。數(shù)值變化可以通過前后差、前后比、變化率（前后差/前值）等方法計(jì)算，分析時(shí)應(yīng)按照指標(biāo)特征采用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法。

       （3）用藥時(shí)間應(yīng)根據(jù)該藥物的特性決定。

       （4）由于下尿路存在性別差異，建議設(shè)計(jì)和分析時(shí)將性別作為分層因素。

       （5）藥物對OAB的治療效果是根據(jù)癥狀的變化確定的，而癥狀的評價(jià)是由受試者主觀評判的，安慰劑效應(yīng)較為明顯。因此，在確證性臨床試驗(yàn)中，評價(jià)藥物有效性應(yīng)采用安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)對照的雙盲試驗(yàn)。此外，在探索性研究中也包括安慰劑對照。

       （6）應(yīng)遵守《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》，選擇全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）等進(jìn)行分析，并比較二者結(jié)論的一致性。

       三、臨床試驗(yàn)

       在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，應(yīng)全面了解擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)的OAB藥物的藥學(xué)研究數(shù)據(jù)（包括結(jié)構(gòu)、制備工藝、穩(wěn)定性和質(zhì)量控制等）和非臨床研究數(shù)據(jù)（包括作用機(jī)理、藥理毒理學(xué)、動物藥代動力學(xué)、動物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)等），熟悉其藥學(xué)特點(diǎn)、藥理學(xué)特征、可能的**靶器官等信息，并在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和結(jié)果的分析中予以充分考慮。

       在開展臨床試驗(yàn)前，申請人要緊密結(jié)合立題目的，制定詳細(xì)的臨床試驗(yàn)計(jì)劃和方案，并依據(jù)對階段性研究結(jié)果的評估情況及時(shí)修訂。

       為保證臨床試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)可靠，過程規(guī)范，保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全，在臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

       在臨床試驗(yàn)期間應(yīng)同時(shí)參考相關(guān)臨床指南。

       （一）臨床藥理學(xué)研究

       臨床藥理學(xué)研究的早期階段，包括首次人體試驗(yàn)，通常是以相對限定人數(shù)的成年健康志愿者或者患者等為對象，重點(diǎn)確認(rèn)受試者的安全性和耐受性，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行藥代動力學(xué)研究、飲食影響研究等；如果條件允許，應(yīng)一并進(jìn)行有效成分的藥效學(xué)特性相關(guān)的初步研究，加入安慰劑用藥組。

       除健康成年人之外，如有必要，還可將正常老年人作為對象進(jìn)行研究，或根據(jù)試驗(yàn)藥物的藥代動力學(xué)特征，在肝功能損害、腎功能損害等患者中進(jìn)行研究。此外，為預(yù)測藥物相互作用，可能需要采用指定藥物實(shí)施聯(lián)合療法進(jìn)行研究。實(shí)施過程中可參考《肝功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《腎功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《藥物相互作用研究指導(dǎo)原則》。

       1.用法和用量

       需要開展單次給藥和多次給藥的臨床研究。通常，通過單次給藥試驗(yàn)確認(rèn)了安全性和耐受性后再實(shí)施多次給藥試驗(yàn)。

       單次給藥試驗(yàn)的首劑量通常以兩種以上動物種屬的非臨床試驗(yàn)推算的起始劑量為依據(jù)，進(jìn)行選擇。其后，在確認(rèn)安全性和耐受性的同時(shí)逐漸增加劑量，直至達(dá)到或超過預(yù)計(jì)的臨床劑量。

       多次給藥試驗(yàn)的劑量應(yīng)以單次給藥試驗(yàn)的結(jié)果和預(yù)測臨床劑量為基礎(chǔ)加以設(shè)定。原則上應(yīng)進(jìn)行多次給藥，直至可推測受試者的血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

       2.觀察和檢查指標(biāo)

       （1）為評價(jià)藥物安全性，應(yīng)實(shí)施以下觀察和檢查指標(biāo)。

       ● 主觀癥狀

       ● 客觀觀察（體重、血壓、脈搏、體溫、心電圖、視力、眼底等）

       ● 一般臨床實(shí)驗(yàn)室檢查（血液學(xué)檢查、血液生化學(xué)檢查、尿液檢查等）

       ● 其他評價(jià)各類試驗(yàn)用藥安全性所需的觀察和檢查項(xiàng)目

       （2）藥代動力學(xué)

       （3）如有必要，應(yīng)實(shí)施無創(chuàng)性尿動力學(xué)檢查（尿流率測定、殘余尿測定等）。

       3.臨床評價(jià)

       （1）安全性評價(jià)

       不良事件是指臨床試驗(yàn)受試者接受試驗(yàn)用藥物后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，但不一定能推論出與試驗(yàn)用藥品有明確的因果關(guān)系。應(yīng)將其內(nèi)容、程度、發(fā)生時(shí)間/緩解時(shí)間、試驗(yàn)用藥的服藥情況、是否采取措施、經(jīng)過等一一記入病例報(bào)告中，同時(shí)判斷其與試驗(yàn)用藥的因果關(guān)系。將無法排除其與試驗(yàn)用藥之間因果關(guān)系的不良事件視為“藥物不良反應(yīng)”處理。

       如果出現(xiàn)嚴(yán)重的和非預(yù)期的不良事件，臨床試驗(yàn)責(zé)任醫(yī)師應(yīng)立即采取最恰當(dāng)?shù)奶幚恚瑫r(shí)按《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求報(bào)告參與藥物臨床試驗(yàn)的有關(guān)各方。如果發(fā)現(xiàn)不良事件，應(yīng)由臨床試驗(yàn)責(zé)任醫(yī)師判斷中止/繼續(xù)對該受試者使用試驗(yàn)用藥，并記錄不良事件的詳細(xì)內(nèi)容（癥狀、發(fā)生時(shí)間、程度、處理、持續(xù)時(shí)間、過程、結(jié)果）及其與試驗(yàn)用藥之間的因果關(guān)系。觀察嚴(yán)重不良事件或不良反應(yīng)經(jīng)過，原則上應(yīng)持續(xù)至癥狀或臨床檢查異常變化消退為止。如果發(fā)現(xiàn)安全性存在問題，應(yīng)研究其是否可以通過試驗(yàn)用藥的**試驗(yàn)或藥效藥理試驗(yàn)預(yù)測。

       （2）藥代動力學(xué)等評價(jià)

       通過獲得的藥代動力學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，評價(jià)試驗(yàn)用藥的吸收、分布、代謝、排泄特征。

       根據(jù)試驗(yàn)用藥的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)特性，推算合適的用法和用量，進(jìn)入探索性臨床試驗(yàn)。

       4.采用尿動力學(xué)檢查進(jìn)行的臨床藥理學(xué)研究

       臨床藥理學(xué)研究一般在早期臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行，也可以根據(jù)藥物研發(fā)需要在其他階段進(jìn)行。

       如有必要，可以少數(shù)OAB患者為對象，通過尿動力學(xué)檢查探索試驗(yàn)用藥的藥理學(xué)效果，推算安全有效的用量。除了單獨(dú)試驗(yàn)之外，還可以其他試驗(yàn)的部分患者為對象實(shí)施聯(lián)合試驗(yàn)。

       （1）試驗(yàn)對象

       OAB患者（重大并發(fā)癥患者和難以評價(jià)有效性的患者除外）。

       （2）試驗(yàn)方法

       試驗(yàn)藥物用藥前、用藥期間、用藥結(jié)束后（或中止時(shí)）實(shí)施尿動力學(xué)檢查。尿動力學(xué)檢查的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)用藥的特性決定。

       （3）臨床評價(jià)

       在整個(gè)試驗(yàn)期間，由同一位檢查者使用同一檢查器械對受試者進(jìn)行檢查。

       通過膀胱壓力測定，以不自主收縮的消失或壓力降低、膀胱容量增加等為目標(biāo)，確認(rèn)試驗(yàn)用藥的藥效，推算有效的臨床用量。

       同時(shí)開展安全性評價(jià)。另外，通過尿流率測定或殘余尿測定可發(fā)現(xiàn)過強(qiáng)的藥理作用所導(dǎo)致的尿潴留等不良反應(yīng)，并用于調(diào)整用藥劑量。

       （二）探索性臨床試驗(yàn)

       探索性臨床試驗(yàn)以O(shè)AB患者為對象進(jìn)行探索性研究、概念驗(yàn)證等，推算安全有效的用藥劑量，明確臨床療效和不良事件的劑量反應(yīng)關(guān)系，進(jìn)而確定的確證性臨床試驗(yàn)的用法用量和適應(yīng)證人群。

       1.試驗(yàn)對象

       OAB患者。

       考慮到該階段可獲取的有效性和安全性用藥相關(guān)信息極為有限，應(yīng)排除重大并發(fā)癥患者。此外，還應(yīng)排除難以評價(jià)有效性的患者。

       2.試驗(yàn)方法

       隨機(jī)分成不同劑量組，進(jìn)行組間比較試驗(yàn)。此時(shí)，采用含有安慰劑的至少3個(gè)劑量組進(jìn)行雙盲試驗(yàn)；必要時(shí)，還可增加陽性對照。

       試驗(yàn)用藥的用藥期、用法用量是由評價(jià)方法和試驗(yàn)用藥的性質(zhì)決定的，應(yīng)分別按照不同試驗(yàn)用藥的特征科學(xué)合理設(shè)定。一般推薦探索性臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間應(yīng)足夠長，以便于涵蓋達(dá)到效果的時(shí)間：對于新化合物，一般研究持續(xù)時(shí)間為12周；當(dāng)已有同類別藥物達(dá)到療效所需時(shí)間的信息時(shí)，如果提供了充分的依據(jù)，可以采用較短的研究時(shí)間。

       在試驗(yàn)藥物用藥前、用藥期間和用藥結(jié)束后（或中止時(shí)）實(shí)施一般臨床實(shí)驗(yàn)室檢查（血液學(xué)檢查、血液生化學(xué)檢查、尿液檢查等）。如有必要，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)用藥的特性實(shí)施心電圖檢查。如果在試驗(yàn)藥物用藥期間實(shí)施心電圖檢查，應(yīng)同時(shí)考慮試驗(yàn)用藥的特性和受試者的負(fù)擔(dān)，設(shè)定間隔期。此外，根據(jù)試驗(yàn)用藥的特性，有時(shí)需要在用藥結(jié)束后一段時(shí)期內(nèi)繼續(xù)觀察。

       3.臨床評價(jià)

       （1）有效性評價(jià)

       確定主要評價(jià)指標(biāo)（排尿次數(shù)、尿失禁次數(shù)、尿急次數(shù)等）。同時(shí)觀察次要評價(jià)指標(biāo)。

       （2）安全性評價(jià)

       參考臨床藥理學(xué)研究結(jié)果，并遵照相關(guān)指導(dǎo)原則。

       （3）其他評價(jià)

       如有必要，應(yīng)進(jìn)行稀疏點(diǎn)血樣采集，測量藥物濃度，進(jìn)行群體藥代動力學(xué)或群體藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究。

       （三）確證性臨床試驗(yàn)

       確證性臨床試驗(yàn)采用已完成的臨床試驗(yàn)中設(shè)定的推薦劑量，與對照藥比較，確證試驗(yàn)用藥對OAB的有效性和安全性。

       1.試驗(yàn)對象

       OAB患者。

       避免選擇重大并發(fā)癥患者，同時(shí)根據(jù)試驗(yàn)用藥的特性加以判斷，對藥物有效性評價(jià)可能產(chǎn)生顯著影響的癥狀引發(fā)的OAB患者也應(yīng)排除在外。

       建議考慮入組一定數(shù)量的老年患者，以評估在該人群中的有效性和安全性。應(yīng)注意年齡對有效性和安全性的影響。

       2.試驗(yàn)方法

       一般采用平行對照雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行比較評價(jià)。此外，如果上一階段試驗(yàn)對推薦劑量的驗(yàn)證并不充分，也可以設(shè)定多個(gè)劑量組同時(shí)檢驗(yàn)推薦劑量。應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)用藥特性設(shè)定用藥期（為合理評價(jià)研究用藥的有效性，預(yù)期的研究持續(xù)時(shí)間至少為12周）。樣本量的確定應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

       3.臨床評價(jià)

       （1）有效性評價(jià)

       與探索性臨床試驗(yàn)相同。

       （2）安全性評價(jià)

       參照臨床藥理學(xué)研究結(jié)果，并遵照相關(guān)指導(dǎo)原則。

       因?yàn)镺AB是慢性疾病，需要至少覆蓋12個(gè)月的安全性數(shù)據(jù)，并確立新的治療干預(yù)的長期安全性。按照ICH E1指導(dǎo)原則的要求，通常應(yīng)包括大樣本量、具有代表性的患者人群數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)應(yīng)符合指導(dǎo)原則關(guān)于人群暴露量的要求。根據(jù)特定的藥代動力學(xué)特征，還應(yīng)記錄有臨床意義的潛在藥物相互作用。

       長期用藥試驗(yàn)的受試者與確證性臨床試驗(yàn)相同的OAB患者，也可以直接將確證性臨床試驗(yàn)受試者轉(zhuǎn)入長期用藥試驗(yàn)中。

       出于安全性評價(jià)的考慮，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)盡可能入選足夠人數(shù)的65歲以上受試者。

       長期用藥安全性數(shù)據(jù)的提交時(shí)間建議與主管當(dāng)局進(jìn)行溝通。

       （3）其他評價(jià)

       與探索性臨床試驗(yàn)相同。

       （四）上市后研究

       參考《藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮指導(dǎo)原則》實(shí)施上市后研究。

       （五）兒童膀胱過度活動癥臨床試驗(yàn)

       兒童OAB患者在膀胱測壓評價(jià)時(shí)通常逼尿肌會過度活動。因此，兒童OAB與成人OAB不同。在下文中，簡要描述了用于治療兒童OAB藥物的探索性臨床試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)的部分內(nèi)容。兒童OAB藥物藥代動力學(xué)研究參照《兒科人群藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

       1.病因和診斷

       許多兒童OAB的病因未知，被稱為特發(fā)性O(shè)AB。部分存在神經(jīng)病理改變（最常見的是神經(jīng)管發(fā)育不全），與神經(jīng)源性逼尿肌過度活動癥（Neurogenic Detrusor Overactivity，NDO）有關(guān)。NDO的潛在后果更加嚴(yán)重，且影響上尿路：膀胱輸尿管反流、腎積水、復(fù)發(fā)性腎盂腎炎和潛在的腎損害。下尿路癥狀（尿急癥狀）則沒那么常見。

       兒童膀胱控制的正常發(fā)育水平因人而異，在5歲以前，無法診斷為特發(fā)性O(shè)AB。兒童中特發(fā)性O(shè)AB的一線治療為行為治療，包括提供信息和行為建議。在僅靠行為治療無法控制癥狀時(shí)，可考慮藥物治療。

       兒童特發(fā)性O(shè)AB的診斷主要基于癥狀，通過病史采集、體格檢查和膀胱排尿日記獲得。

       2.受試者的選擇

       特發(fā)性O(shè)AB和NDO應(yīng)在單獨(dú)的試驗(yàn)中分別進(jìn)行研究。

       OAB兒童入組探索性臨床試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)不需要進(jìn)行尿動力學(xué)檢查。應(yīng)入組5歲以上的特發(fā)性O(shè)AB兒童，該年齡以下可能無法確診。盡管尿急通常是特發(fā)性O(shè)AB最突出的癥狀，在年幼兒童（

       應(yīng)保證入組的受試者在年齡和/或體重亞組的分布具有代表性。

       3.研究目的和臨床療效指標(biāo)

       開發(fā)用于兒童特發(fā)性O(shè)AB新藥的首要目的是在治療過程中獲得改善和/或在完成治療后治愈。受試者報(bào)告的結(jié)果應(yīng)為主要終點(diǎn)，應(yīng)通過日記進(jìn)行記錄（尿頻和尿失禁事件），應(yīng)完成3-7天記錄。

       在特發(fā)性O(shè)AB兒童的探索性臨床試驗(yàn)-確證性臨床試驗(yàn)研究中，包括如下療效指標(biāo)：

       ● 平均單次尿量（推薦的主要療效指標(biāo)）

       ● 單次尿量

       ● 平均日間尿失禁次數(shù)/24小時(shí)

       ● 平均夜間尿失禁次數(shù)/24小時(shí)

       ● 干燥（未失禁）天數(shù)/7天

       ● 平均日間排尿次數(shù)/24小時(shí)

       ● 平均尿急次數(shù)/24小時(shí)

       ● 殘余尿量

       評價(jià)以上指標(biāo)相對于基線的變化。

       此外，研究應(yīng)包括經(jīng)過驗(yàn)證的生命質(zhì)量問卷作為次要療效指標(biāo)。

       4.研究設(shè)計(jì)

       特發(fā)性O(shè)AB的兒童臨床試驗(yàn)中，建議使用安慰劑對照。

       5.劑量選擇和有效性研究

       通常需要在兒童人群中進(jìn)行劑量探索性研究。如果已經(jīng)建立了成人的劑量范圍，可以將獲得與成人中相似的暴露水平作為合理的起始點(diǎn)。劑量（范圍）的選擇可以建立在年長的兒童/成人中獲得的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，再結(jié)合已知的體格和身體成熟程度的影響所建立模型的預(yù)測值基礎(chǔ)上。也可以使用模型優(yōu)化的其他方法，例如采樣時(shí)間點(diǎn)或不同分層中的受試者人數(shù)。因?yàn)樵趦和茉囌咧羞M(jìn)行頻繁采樣，倫理上不可行，以及出于現(xiàn)實(shí)原因的考慮，群體藥代動力學(xué)建模是首選的數(shù)據(jù)分析方式。為了建立兒童中的最終劑量方案，需要進(jìn)行劑量探索性臨床研究。的持續(xù)時(shí)間應(yīng)足夠長，以涵蓋達(dá)到效果的時(shí)間，研究持續(xù)時(shí)間最少六周。

       為了在兒童中對研究用藥的有效性進(jìn)行合理評價(jià)，對特發(fā)性O(shè)AB的確證性臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間預(yù)期為3個(gè)月。預(yù)計(jì)在全部治療效果已經(jīng)明確時(shí)和3個(gè)月研究期結(jié)束時(shí)，進(jìn)行主要終點(diǎn)評價(jià)。

       6.安全性

       因?yàn)镺AB治療可能持續(xù)很長時(shí)間，對兒童的隨訪應(yīng)持續(xù)12個(gè)月，以證明長期用藥安全性。在研究最初的3個(gè)月后，如果能夠提供合理的理由，可以按照開放性研究實(shí)施擴(kuò)展研究。治療兒童OAB新藥的安全性評價(jià)取決于在成人中的安全性特征。應(yīng)特別關(guān)注對尿潴留以及成長和發(fā)育的影響。

       四、名詞解釋

       1.尿急：指一種突發(fā)、強(qiáng)烈，且很難被延遲的排尿欲望；

       2.急迫性尿失禁：指與尿急相伴隨、或尿急后立即出現(xiàn)的尿失禁現(xiàn)象；

       3.尿頻：患者主觀感覺排尿次數(shù)過于頻繁，診斷標(biāo)準(zhǔn)為日間排尿8次及以上；

       4.夜尿：夜間（睡后到起床時(shí)間）因尿意而覺醒排尿次數(shù)1次及以上，其原因可能為夜間多尿、睡眠障礙或OAB等。