提及謝雨禮博士，大家可能比較熟悉的是其以“雨里”為名撰寫(xiě)的關(guān)于新藥研發(fā)的觀點(diǎn)和評(píng)述；而不熟悉的是，謝博士還是學(xué)院“藥物研發(fā)的科學(xué)管理專業(yè)能力培養(yǎng)項(xiàng)目”的課程教授，在亦弘課堂為同學(xué)們傳授和分享他在創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)方面的豐富知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，給予同學(xué)們?cè)诎悬c(diǎn)選擇及新藥研發(fā)立項(xiàng)方面很多新的思考和啟發(fā)。新年伊始，謝博士對(duì)于2018年的中國(guó)新藥研發(fā)有哪些思考和觀點(diǎn)，讓我們一起來(lái)聆聽(tīng)。

       謝雨禮博士在新藥和仿制藥開(kāi)發(fā)方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)，熟悉國(guó)際國(guó)內(nèi)法規(guī)、政策和市場(chǎng)。曾任哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院與Merck聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目主管，從事項(xiàng)目評(píng)價(jià)和新藥研發(fā)工作?；貒?guó)后，曾先后擔(dān)任揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海研究所所長(zhǎng)、日本大冢上海藥物研發(fā)中心副總監(jiān)、藥明康德CMC辦公室主任及制劑部運(yùn)營(yíng)主管等職，從事新藥立項(xiàng)、項(xiàng)目管理以及市場(chǎng)研究等工作?，F(xiàn)任蘇州偶領(lǐng)生物醫(yī)藥有限公司總經(jīng)理。

       研發(fā)決定將來(lái)上市產(chǎn)品的好壞，而市場(chǎng)環(huán)境決定一個(gè)好產(chǎn)品是否能夠變現(xiàn)

       有人說(shuō)中國(guó)的人口紅利已經(jīng)釋放完畢，這話對(duì)也不對(duì)。如果是指依靠廉價(jià)勞動(dòng)力獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)，這話說(shuō)得不錯(cuò)。而具體到我們今天的話題，以人的健康為核心的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，中國(guó)的人口紅利才剛剛開(kāi)始釋放，這是生物醫(yī)藥行業(yè)在中國(guó)成為風(fēng)口的最根本原因。其實(shí)這兩年，中國(guó)制藥行業(yè)面臨改革的陣痛，傳統(tǒng)藥企大多舉步維艱。所謂風(fēng)口是指有預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)投資和創(chuàng)新研發(fā)。預(yù)期轉(zhuǎn)化為回報(bào)還有待時(shí)日，研發(fā)現(xiàn)狀和市場(chǎng)環(huán)境恰恰是起決定性作用的兩個(gè)重要因素。研發(fā)決定將來(lái)上市產(chǎn)品的好壞，市場(chǎng)環(huán)境決定一個(gè)好產(chǎn)品是否能夠變現(xiàn)。

       當(dāng)前我國(guó)化學(xué)藥物的研發(fā)主要還是圍繞老百姓對(duì)藥品需求的三個(gè)層面來(lái)展開(kāi)的：一是價(jià)廉質(zhì)優(yōu)的仿制藥，二是經(jīng)濟(jì)及時(shí)地獲得當(dāng)前的藥物，三是針對(duì)未滿足臨床需求的原創(chuàng)新藥。傳統(tǒng)藥企將很多精力和資源放在了仿制藥的一致性評(píng)價(jià)上，以及開(kāi)發(fā)新的3類和4類仿制品種。標(biāo)準(zhǔn)提高后，許多企業(yè)突然發(fā)現(xiàn)仿制藥也不是那么好做的，特別是一些有制劑技術(shù)門(mén)檻的品種。有實(shí)力的企業(yè)都在布局自己的制劑平臺(tái)，一方面是一致性評(píng)價(jià)需要攻克原研的技術(shù)門(mén)檻，另一方面是瞄準(zhǔn)歐美市場(chǎng)。

       創(chuàng)新對(duì)于生物醫(yī)藥企業(yè)至關(guān)重要

       國(guó)內(nèi)新銳公司和藥企開(kāi)展新藥研發(fā)的主要方向還是me-too/fast-follow藥物以及海外引進(jìn)，目標(biāo)是解決老百姓用藥的第二個(gè)層次，也就是又快又便宜地用上當(dāng)前最先進(jìn)的藥物。值得注意的是，中國(guó)這一波新藥研發(fā)已有“扎堆”的現(xiàn)象，熱門(mén)靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)者眾多，比如所謂的替尼大戰(zhàn)和PD-1大戰(zhàn)。這讓人依稀看到了數(shù)年前大家一窩蜂搶仿國(guó)外新藥的情景。當(dāng)然我們現(xiàn)在并不知道這些新藥有多少能夠最終上市，但有一點(diǎn)是肯定的，中國(guó)加入ICH后，新藥的審批標(biāo)準(zhǔn)一定會(huì)與國(guó)際接軌，企業(yè)切不可抱有僥幸的心理。

       中國(guó)的新藥才起步，絕不會(huì)走以前仿制藥發(fā)展的老路，良莠不齊的品種充斥市場(chǎng)，惡性競(jìng)爭(zhēng)。說(shuō)到底，誰(shuí)也不想看到若干年后，又來(lái)一輪中國(guó)新藥的臨床療效再評(píng)價(jià)。我贊成監(jiān)管機(jī)構(gòu)和政策制定者在研發(fā)階段加以引導(dǎo)。有人反對(duì)說(shuō)，研發(fā)和申報(bào)是企業(yè)的市場(chǎng)行為，政府不應(yīng)該干預(yù)。但釋放信號(hào)，加強(qiáng)引導(dǎo)總是可以的。

       藥品是特殊商品，具有研發(fā)投入大，周期長(zhǎng)的特點(diǎn)，市場(chǎng)機(jī)制不一定完全有效。藥品不是豬肉，今年養(yǎng)豬的多了，價(jià)格下去了，明年就不養(yǎng)了。一個(gè)新藥的研發(fā)動(dòng)則耗時(shí)10年以上，投入數(shù)億，等到市場(chǎng)告訴你賣不動(dòng)，再調(diào)整策略和方向，什么都晚了。從行業(yè)良性發(fā)展的角度上，要警惕資本的擊鼓傳花的思維。大力炒作熱點(diǎn)，只要有接盤(pán)俠就賺了。畢竟，這些游戲浪費(fèi)的社會(huì)資源，最后還得算到藥品的成本中去，單還得患者來(lái)買。而生物醫(yī)藥這個(gè)風(fēng)口，如果僅靠資本炒作來(lái)維持，也必將是曇花一現(xiàn)。

       創(chuàng)新對(duì)于生物醫(yī)藥企業(yè)至關(guān)重要。創(chuàng)新藥處于創(chuàng)新產(chǎn)品金字塔的頂端，回報(bào)，但研發(fā)難度和風(fēng)險(xiǎn)也?；A(chǔ)研究是原創(chuàng)的源頭。近年來(lái)，中國(guó)生物醫(yī)藥相關(guān)的基礎(chǔ)研究發(fā)展迅速，科研院所發(fā)表高水平文章已經(jīng)是常態(tài)，孕育了大量的原創(chuàng)新藥的苗子（2017年中國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)表CNS文章69篇）。其中有一些在風(fēng)投的支持下，正按照Biotech的模式在快速推進(jìn)。從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，這些苗子總有一些會(huì)轉(zhuǎn)化成有影響力的原創(chuàng)新藥。另外，免疫療法、細(xì)胞治療和基因編輯等新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，有的已經(jīng)進(jìn)入商業(yè)化階段。FDA今年批準(zhǔn)了兩個(gè)CART產(chǎn)品和一個(gè)AVV直接給藥的基因治療產(chǎn)品。令人欣喜的是，中國(guó)的新銳公司在這些前沿領(lǐng)域跟得非常快，有的甚至切入到了第一梯隊(duì)。最近，強(qiáng)生和南京傳奇宣布全球合作開(kāi)發(fā)傳奇的CART產(chǎn)品，標(biāo)志著跨國(guó)公司對(duì)中國(guó)公司在這一領(lǐng)域?qū)嵙Φ恼J(rèn)可。

       一個(gè)成熟的醫(yī)藥市場(chǎng)必然是以臨床價(jià)值為導(dǎo)向

       說(shuō)了研發(fā)的現(xiàn)狀，下面談?wù)勚袊?guó)的市場(chǎng)環(huán)境。沒(méi)有市場(chǎng)回報(bào)，研發(fā)和創(chuàng)新不可持續(xù)。中國(guó)的醫(yī)藥市場(chǎng)增長(zhǎng)很快，但并不成熟，顯著特點(diǎn)是藥品的臨床價(jià)值和市場(chǎng)大小沒(méi)有必然聯(lián)系。中國(guó)很多重磅炸 彈是那種臨床價(jià)值不明確、跨科室、跨適應(yīng)癥的所謂神藥。這些藥品消耗了大量資源和支付能力，不利于創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)升級(jí)。最近兩年，中國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生改革不斷深入，特別是CFDA史無(wú)前例的變革，促使中國(guó)的監(jiān)管政策逐步與國(guó)際接軌，市場(chǎng)環(huán)境也必然走向成熟。最近，CFDA罕見(jiàn)地快速回應(yīng)了“民間輿論”對(duì)愛(ài)普沙斯滴眼液有效性的質(zhì)疑，要求該產(chǎn)品三年內(nèi)完成臨床再評(píng)價(jià)。就在元旦前，CFDA又公布了注射劑一致性評(píng)價(jià)的征求意見(jiàn)稿。各地也紛紛將輔助用藥列入限制名單或者踢出醫(yī)保目錄。從中我們可以清晰地看出改革的思路，一方面，加快藥品審評(píng)審批，加強(qiáng)監(jiān)管，提高標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵(lì)創(chuàng)新；另一方面，通過(guò)一致性和臨床再評(píng)價(jià)，清除濫竽充數(shù)的上市產(chǎn)品，為創(chuàng)新產(chǎn)品和高質(zhì)量產(chǎn)品騰出市場(chǎng)空間。一個(gè)成熟的醫(yī)藥市場(chǎng)，必然是以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的。中國(guó)也許就此迎來(lái) “產(chǎn)品為王”的時(shí)代。

       藥品除了治病救人，作為商品還必須符合商業(yè)邏輯

       精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)藥物研發(fā)帶來(lái)了很大的影響，核心就是個(gè)性化和高臨床價(jià)值。疾病本身具有異質(zhì)性，因人而異，因此藥物也要隨之個(gè)性化和精準(zhǔn)，科學(xué)上合理。最近，Nature上報(bào)道了根據(jù)腫瘤病人的新抗原量身定做的個(gè)性化**，取得了很好的治療效果。然而，藥品除了治病救人，它還是商品，必須符合商業(yè)邏輯。精準(zhǔn)意味著病人減少，藥品或技術(shù)要獲得回報(bào)，必然提高價(jià)格，而高價(jià)和高成本必須通過(guò)高臨床價(jià)值來(lái)合理化，這就是精準(zhǔn)醫(yī)療的商業(yè)邏輯，也是尋找潛在投資機(jī)會(huì)的邏輯。

       很多人將精準(zhǔn)醫(yī)療等同于基因測(cè)序，這是一個(gè)誤區(qū)。首先，基因測(cè)序只是一個(gè)診斷手段，精準(zhǔn)醫(yī)療的臨床價(jià)值還得落到“療”字上。這個(gè)“療”字廣義上可以理解為干預(yù)手段，可以是藥品，比如腫瘤靶向藥物，也可以是預(yù)防措施，比如新生兒早篩。沒(méi)有干預(yù)手段的基因測(cè)序，對(duì)病人的價(jià)值有限。健康人群中的各種測(cè)序還可能適得其反，給人帶來(lái)煩惱。其二，基因測(cè)序的診斷用途也是有限的，生命的復(fù)雜性遠(yuǎn)不是基因序列可以詮釋的。當(dāng)然，誰(shuí)也不能否定基因測(cè)序的價(jià)值，它作為精準(zhǔn)醫(yī)療的重要組成部分，隨著成本的進(jìn)一步降低，準(zhǔn)確度的提高和大數(shù)據(jù)的形成，還將不斷發(fā)展和提升，仍值得投資者密切關(guān)注。

       無(wú)論是仿制還是創(chuàng)新，研發(fā)必須做到又好又快

       藥品注冊(cè)從國(guó)內(nèi)新改為全球新，更加科學(xué)，也符合國(guó)際慣例。新的分類后，為后續(xù)優(yōu)先審評(píng)和鼓勵(lì)創(chuàng)新的政策奠定了基礎(chǔ)。中國(guó)加入ICH后，政策環(huán)境對(duì)藥物研發(fā)的要求上基本與國(guó)際接軌，很多情況下是參考發(fā)達(dá)國(guó)家比如美國(guó)FDA?？此票纫郧皣?yán)格了，實(shí)際上更有利于創(chuàng)新。CFDA對(duì)藥物研發(fā)的要求不像以前那么僵化，講究科學(xué)性，某種程度上更加簡(jiǎn)單靈活。比如以前申報(bào)新藥，要求做到像仿制藥一樣成熟的工藝。這就增加很多工作量和成本，其實(shí)沒(méi)有必要?，F(xiàn)在的政策越來(lái)越靈活，申報(bào)前有溝通會(huì)，只要有充分的理由，有些事項(xiàng)可以類似于滾動(dòng)申報(bào)，逐步完善。從另一方面看，從嚴(yán)要求后，弄虛作假再也沒(méi)有立足之地，研發(fā)人員必須真刀實(shí)槍去攻克技術(shù)難關(guān)。中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)當(dāng)前面臨大洗牌，競(jìng)爭(zhēng)十分激烈，無(wú)論是仿制藥還是創(chuàng)新藥，研發(fā)必須做到又好又快，這就是研發(fā)管理人員的挑戰(zhàn)。

       新藥研發(fā)立項(xiàng)必須具有前瞻性

       藥品研發(fā)的周期決定立項(xiàng)必須具有前瞻性。前幾年國(guó)內(nèi)企業(yè)扎堆搶仿3類仿制藥，犧牲質(zhì)量換速度，7·22臨床核查后，大量臨床批件淪為雞肋，浪費(fèi)大量資源。如果當(dāng)時(shí)能前瞻性地看到改革的趨勢(shì)，就能避免這樣的失誤。這兩年，創(chuàng)新成為熱點(diǎn)，但新藥立項(xiàng)卻處于一種兩難的境地。如果做太新的東西，風(fēng)險(xiǎn)非常大，比如first-in-class藥物。但是如果跟著做me-too，那是百米賽跑，競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。一個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)，今后的競(jìng)爭(zhēng)格局將會(huì)是跨國(guó)公司的進(jìn)口產(chǎn)品，再鼎模式引進(jìn)的海外產(chǎn)品，中國(guó)新銳公司和傳統(tǒng)藥企自主研發(fā)的產(chǎn)品。如果原研的專利不夠長(zhǎng)，很快還會(huì)面臨大量仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)。

       最近有一則新聞，很多人可能沒(méi)有關(guān)注，但其實(shí)很值得琢磨。吉利德的丙肝神藥索非布韋在中國(guó)上市了，一個(gè)療程6萬(wàn)人民幣不到，遠(yuǎn)低于美國(guó)市場(chǎng)的價(jià)格。而且，吉利德還啟動(dòng)了與浙江省的醫(yī)保談判，價(jià)格有望進(jìn)一步降低。進(jìn)入醫(yī)保后，價(jià)格差的余地也就是患者的自費(fèi)支出部分。如果這不是個(gè)案，以后原研定價(jià)接地氣，而且第一時(shí)間進(jìn)醫(yī)保，國(guó)內(nèi)me-too打價(jià)格差的余地不大了。照此發(fā)展，中國(guó)很快就會(huì)和美國(guó)一樣，一個(gè)新靶點(diǎn)，除了前面幾家，后面的就不賺錢(qián)了。如果現(xiàn)在盲目扎堆于熱點(diǎn)之中，幾年后，很多企業(yè)會(huì)重演3.1類搶仿的悲劇。手上拿著一把me-too的臨床批件，往下做臨床，不但花費(fèi)巨大，還要與原研頭對(duì)頭比較，上市成功和商業(yè)成功的把握都不大，放棄吧，前期的投入打了水漂。因此，靶點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)、靶點(diǎn)的臨床價(jià)值和市場(chǎng)前景、競(jìng)爭(zhēng)的格局、原研的專利等都是立項(xiàng)要把握的關(guān)鍵點(diǎn)。

       成為一個(gè)有“藥味”的管理人員

       作為課程教授，謝博士參與了模塊課程設(shè)計(jì)與課堂講授，他認(rèn)為創(chuàng)新是生物醫(yī)藥的靈魂，希望大家拓展知識(shí)、開(kāi)闊視野，成為一個(gè)有“藥味”的管理者。

       亦弘的課程非常接地氣，課程教授都是來(lái)CRO公司和藥企的研發(fā)管理人員，實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)非常豐富。該項(xiàng)目涵蓋藥品研發(fā)的全流程，包括立項(xiàng)、臨床前研發(fā)、臨床研究及申報(bào)等，可以幫助學(xué)生了解研發(fā)的流程，拓展知識(shí)面，開(kāi)闊視野，成為一個(gè)有“藥味”的管理人員。前面提到，創(chuàng)新是生物醫(yī)藥的靈魂，我期待亦弘商學(xué)院培養(yǎng)出更多具備創(chuàng)新思維和科學(xué)思維的未來(lái)領(lǐng)導(dǎo)者。