快過年了，喜慶的氣氛越來越濃厚，制藥圈中的好消息也來了。近日，國家知識產權局專利復審委員會宣布，諾華百億級重磅大藥Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696）的組合物專利審查結果為：專利權人諾華的發(fā)明創(chuàng)造《含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物》"宣告專利全部無效"，理由是創(chuàng)造性問題。關于該決定的具體信息參見相關網(wǎng)站：http://app.sipo-reexam.gov.cn/reexam_out1110/wuxiao/wuxiaolb.jsp。也就是說，這個2017年才在中國上市的抗心衰神藥Entresto專利布局正式被攻破，國內仿制藥企的機會來了。
20年來"最振奮人心"抗心衰神藥Entresto的前世今生
心衰主要表現(xiàn)為心臟泵血不足，是一種可能致死的疾病，絕大多數(shù)患者需要終生治療。此前心衰最主流治療方案是"金三角方案"，即血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）+醛固酮受體拮抗劑+β受體阻滯劑，主要用于調節(jié)交感神經系統(tǒng)（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），這其中ACEI代表藥物為依那普利以及ARB代表藥物為纈沙坦。然而SNS-RAAS體系對心衰的效果并不盡如人意，死亡率居高不降，約50%患者在診斷5年后死亡，十幾年來在心衰領域都沒有顯著進展。
Entresto是諾華開發(fā)的全球首個血管緊張素受體（ARB）-腦啡肽酶（NEP）雙效抑制劑，其活性成分為沙庫巴曲纈沙坦鈉，是由ARB纈沙坦和NEP抑制劑沙庫巴曲這兩種"老藥"以1:1的摩爾比結合而成的鈉鹽復合物晶體，前者可阻斷RAAS中的血管緊張素II受體，后者的代謝產物可抑制NEP作用，發(fā)揮舒張血管、預防和逆轉心血管重構和尿鈉排泄等作用，與現(xiàn)有心衰藥物相比，具有明顯的治療優(yōu)勢。
該藥于2015年7月獲得美國FDA批準，同年11月獲歐盟批準，并于2016年在由美國心臟病學會（ACC）、美國心臟協(xié)會（AHA）、美國心衰學會以及歐洲心臟病學會（ESC）發(fā)布的心力衰竭新指南中獲得級別的I類推薦，被稱為過去20年"最振奮人心"的抗心衰藥物。Entresto于2016年2月向CFDA提交上市申請，同年12月被CDE以"與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢"的理由納入了優(yōu)先審評。2017年7月，Entresto（中國商品名為諾欣妥）正式獲得CFDA批準在中國上市，用于射血分數(shù)降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的風險。
全球大約有6000萬心衰患者，在45歲以上人群中發(fā)病率為3-5%。而根據(jù)2003年的一項大型流行病學調查顯示，中國內地成年人心衰的患病率已達0.9%，約有心衰患者450萬人，可謂市場潛力巨大。根據(jù)諾華財報，該藥2016年銷售收入為1.7億美元，2017年前3季度增長至3.22億美元，雖然數(shù)字沒預期高，但已表現(xiàn)出強勁的增長勢頭。有業(yè)內分析師預測該藥年銷售峰值可超過50億美元，接近100億美元。
被無效掉的組合物專利威力并不夠大
Entresto在中國擁有3個已授權專利，專利號分別為ZL200680001733.0，ZL201210191052.2和ZL201110029600.7。
Entresto在中國專利布局
其中，ZL200680001733.0與ZL201210191052.2為同一族的母案和分案，均保護固體復合物及復合物晶體，而ZL201110029600.7是這次宣告全部無效的專利。
專利權人諾華于2003年1月16日提交了名為"含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物"專利申請，優(yōu)先權日期為2002年1月17日，并于2015年4月8日獲得授權（專利號：ZL201110029600.7）。2017年4月5日，廣東勝倫律師事務所合伙人、律師戴錦良向專利復審委員會提出該專利無效宣告請求，理由是"涉案專利說明書公開不充分"，"權利要求得不到說明書的支持"，"權利要求保護范圍不清楚"，"權利要求不具備創(chuàng)造性"，不符合專利法相關條款，隨后該專利被宣布全部無效（本次復審被國家專利局列為"重大案件公開審理"的第五例案件）。
此次宣告無效專利的主權1如下：
雖然組合物專利被宣布無效，但有業(yè)內專業(yè)專利律師認為諾華并沒有徹底失去對Entresto的保護，因為諾華還擁有專門用于保護纈沙坦+沙庫巴曲組合的專利（專利號CN101098689B），也就是說其他企業(yè)想要直接仿制Entresto還需要挑戰(zhàn)這一專利成功，否則只能研發(fā)纈沙坦+其他NEP抑制劑的組合。
成都苑東與眾不同
專利一旦被宣布無效，市場上任何企業(yè)都可以無成本地使用原來在專利保護范圍內的技術，大多數(shù)仿制藥企只需進行BE試驗。此外，在專利無效后第一個仿制成功上市的，能夠獲得一定的市場獨占期，在中國3.1類新藥有4年獨占期。自2015年開始，就有國內藥企申報臨床，其中最值得關注的是成都苑東和信立泰兩家。
國內藥企申報Entresto仿制藥一覽
成都苑東申報的沙庫巴曲纈沙坦鈣鈉，改了鹽型，按化藥2.1類申報。所以該藥并不在Entresto專利保護范圍內，因為原專利保護的是沙庫巴曲纈沙坦三鈉半五水合物。而信立泰很可能是首個也是目前唯一一個啟動臨床的藥企。筆者在"藥物臨床試驗登記與信息公示平臺"上查詢到信息如下：
雖然申辦單位是南京一心和，但據(jù)業(yè)內人士相關消息，其很大可能是受信立泰委托。
但事實并沒有塵埃落定，諾華若對該項判決不服，可以自收到通知之日起三個月內向人民法院起訴。關于專利無效具體規(guī)則可以參考筆者之前寫的一篇文章"專利挑戰(zhàn)成功！信立泰有望拿下替格瑞洛首仿并重現(xiàn)泰嘉輝煌？"
作者簡介：菜菜，上海交通大學藥學碩士，曾工作于科學技術情報研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長解讀行業(yè)法規(guī)、最新藥研動態(tài)等。
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