質(zhì)量源于設(shè)計 風(fēng)險源于認(rèn)知

       金屬腐蝕是由于環(huán)境引起的金屬材料的退化，金屬腐蝕導(dǎo)致的直接后果是工程材料使用壽命的縮短，金屬腐蝕會導(dǎo)致材料性能退化；金屬腐蝕威脅著環(huán)境安全，金屬腐蝕產(chǎn)物或有腐蝕引發(fā)的化學(xué)物質(zhì)的泄露可能嚴(yán)重污染水資源、大氣和土壤環(huán)境，甚至?xí)l(fā)災(zāi)難性的事故。在制藥行業(yè)，紅銹（圖1）作為金屬腐蝕最主要的直接產(chǎn)物，會直接導(dǎo)致部件的損壞，如管道的滲漏、膜片上附著的紅色異物、濾芯上因吸附紅銹而導(dǎo)致的堵塞等。

       圖1 紅銹

       紅銹是一種不銹鋼材料上由鐵的氧化物或氫氧化物所形成的薄膜，這種紅銹也包含鐵、鉻、鎳等元素。銹蝕在生物技術(shù)制藥行業(yè)極為普遍，因為行業(yè)中大部分的系統(tǒng)均為316/316L級，且長期工作在高溫環(huán)境下。紅銹現(xiàn)象廣泛存在于制藥行業(yè)各種合金管道中，是一個相對漫長穩(wěn)定的過程，但是在高溫和合金組分變化區(qū)域會使此現(xiàn)象更加嚴(yán)重。紅銹通常積累在高純水蒸餾單元、儲罐、分配系統(tǒng)（管道、閥門、泵腔及管件等）和工藝容器中。很多制藥企業(yè)非常關(guān)注一些可能存在的累積的顆粒性物質(zhì)污染產(chǎn)品和無菌系統(tǒng)；如果紅銹污染到產(chǎn)品，則產(chǎn)品被視為報廢；制藥企業(yè)無法得知銹蝕的形成速率和沉積速率。當(dāng)前制藥企業(yè)除銹和鈍化的頻率完全依照經(jīng)驗或者規(guī)定時間進行，無法做到有效、準(zhǔn)確的進行。

       對于制藥企業(yè)來說，對制藥系統(tǒng)的除銹和再鈍化的頻次基于除銹時間間隔或者對系統(tǒng)管路的目視檢測來確認(rèn)。由于目前尚無可用的科學(xué)方法用于系統(tǒng)紅銹的準(zhǔn)確測量，企業(yè)的QA人員常根據(jù)自身主觀的經(jīng)驗來確定系統(tǒng)的除銹再鈍化周期。因此，企業(yè)SOP就會按照QA做出的合理的風(fēng)險等級評估，制定基于除銹周期的一年/半年一次或每逢設(shè)備停車時進行的除銹和再鈍化計劃。而這種做法只是藥企生硬地完成SOP例行公事，往往并未考慮這種除銹計劃是否合適。

       近年來，不銹鋼管道管件的除銹再鈍化維護越來越受到人們的重視。除銹和鈍化處理是不同的不銹鋼表面處理工藝，但它們又有很多相似的地方。一般情況下，強腐蝕性的化學(xué)試劑用以除去金屬本體上的紅銹，當(dāng)紅銹被去除干凈，對金屬表面的再鈍化方可進行。鈍化，可以被認(rèn)為是一種將不銹鋼表面的鐵銹、游離鐵離子及其他表面污染物去除并使表面形成富鉻保護層的特殊清潔工藝。同時，鈍化還可大大降低游離鐵離子在不銹鋼表面形成的幾率從而有效抑制鐵氧化物（紅銹）的形成。磷酸、檸檬酸、硝酸及其他種類的酸性試劑常被用作除銹鈍化試劑，而氫氧化鈉和氫氧化銨則被用來中和除銹和鈍化的酸性廢液。中和后的廢液通過排污系統(tǒng)排走，在有些情況時，廢液也會在現(xiàn)場被廢水處理設(shè)備處理。當(dāng)除銹和鈍化處理完成后，對系統(tǒng)進行徹底沖洗是非常重要的，只有將除銹鈍化過程中產(chǎn)生或引入的污染物徹底排除系統(tǒng)，水系統(tǒng)方可恢復(fù)生產(chǎn)，否則，會產(chǎn)生不可預(yù)估的嚴(yán)重后果，因為任何一種除銹鈍化過程中殘留在系統(tǒng)中的化學(xué)物質(zhì)都將明顯改變系統(tǒng)的工藝指標(biāo)。一般來講，一次典型的除銹與再鈍化造成的一個系統(tǒng)停車將持續(xù)2到7天，這主要取決于系統(tǒng)循環(huán)的個數(shù)和整個系統(tǒng)的容量。

       紅銹在制藥用水系統(tǒng)（包括注射水儲存與分配系統(tǒng)、純化水儲存與分配系統(tǒng)、純蒸汽分配系統(tǒng)以及其他潔凈流體工藝系統(tǒng)）中的形成屬于一種受外界因素干擾驅(qū)動的自發(fā)現(xiàn)象?？傮w來說，紅銹腐蝕的嚴(yán)重程度主要取決于下述方面：

       ① 潔凈流體工藝系統(tǒng)中管路安裝所選用的不銹鋼材料的等級；

       ② 潔凈流體工藝系統(tǒng)的安裝加工工藝，如焊接、表面拋光和鈍化處理等；

       ③ 潔凈流體工藝系統(tǒng)所處的運行環(huán)境，如水質(zhì)和純度、系統(tǒng)運行化學(xué)工藝、運行溫度、壓力、流速，和其所受到的機械應(yīng)力和所暴露環(huán)境中的氧含量等；

       ④ 潔凈流體工藝系統(tǒng)的維護。

       紅銹腐蝕產(chǎn)物的形成使不銹鋼管道自身質(zhì)量嚴(yán)重惡化，并在一定程度上大大增加產(chǎn)品質(zhì)量事故的發(fā)生。因此評估制藥用水系統(tǒng)中紅銹的存在對生產(chǎn)工藝及系統(tǒng)長時間運行的潛在風(fēng)險顯得尤為必要。導(dǎo)致制藥用水系統(tǒng)中紅銹形成的各種變量因素可分為以下三類：

       ① 第一種變量因素對紅銹形成影響較小。此類因素為表1和表2中各種變量因素對紅銹形成的機制提供理論依據(jù)。

       ② 第二種變量因素對紅銹形成具有較大影響。此類變量因素有一定的經(jīng)驗數(shù)據(jù)收集作為支持，應(yīng)納入潔凈管道施工工藝設(shè)計的考慮范圍中。

       ③ 第三種變量因素對紅銹形成具有很大影響。此類變量因素有相當(dāng)成熟完善的業(yè)內(nèi)經(jīng)驗數(shù)據(jù)作為支持，須納入潔凈管道施工工藝的考慮范圍中。

       新建制藥用水系統(tǒng)安裝階段，用戶應(yīng)選擇資質(zhì)齊全，施工水平高，業(yè)界口碑好的正規(guī)安裝供應(yīng)商，并要求供應(yīng)商應(yīng)按照相關(guān)要求對系統(tǒng)管道管件及零部件的材料進行選購，用戶應(yīng)親自或委托第三方對所選購材料的材質(zhì)、元素構(gòu)成等指標(biāo)進行定量檢測驗收。對于不同工藝需求的制藥流體系統(tǒng)，供應(yīng)商應(yīng)根據(jù)相關(guān)要求選擇機械拋光或電拋光的不銹鋼管道完成安裝工作。安裝過程中，供應(yīng)商應(yīng)安排焊接水平優(yōu)秀的焊工及其團隊對管道進行配置定位和安裝，焊接作業(yè)時應(yīng)根據(jù)管道材質(zhì)和現(xiàn)場環(huán)境選擇適當(dāng)?shù)暮附庸に嚭蛥?shù)，嚴(yán)格把控充氣保護時間和用量。焊接質(zhì)量對于系統(tǒng)在運行周期中的紅銹現(xiàn)象也具有直接的影響，焊接時的電流參數(shù)、充氣時間如果設(shè)定的不恰當(dāng)，將導(dǎo)致焊道焊偏、未融合、回火色重等焊接質(zhì)量問題，這些問題如果不能及時發(fā)現(xiàn)并整改，焊道區(qū)域在運行周期中將首先出現(xiàn)紅銹腐蝕現(xiàn)象；如果在焊接過程中出現(xiàn)焊道氧化現(xiàn)象并未能將氧化焊道從系統(tǒng)中切除，焊道將以鐵氧化物（紅銹）的形式進入系統(tǒng)中，這意味著系統(tǒng)尚未開始運行，就已經(jīng)出現(xiàn)紅銹現(xiàn)象了，焊道氧化是對不銹鋼管道材質(zhì)等級不可逆的損傷，這種焊接質(zhì)量事故在潔凈管道系統(tǒng)安裝工程中是不被接受的。安裝工作結(jié)束后，應(yīng)及時對新系統(tǒng)進行清洗和酸洗鈍化處理,并將處理過程記錄在竣工文件中歸檔。對于已有制藥用水系統(tǒng)的改造項目，除在新增加管道的安裝過程應(yīng)根據(jù)上述要求進行施工外，供應(yīng)商還應(yīng)對舊系統(tǒng)內(nèi)部的紅銹腐蝕狀況進行評估，并進行相應(yīng)的除銹鈍化處理。

       表1 施工階段的風(fēng)險評估

       制藥用水系統(tǒng)運行過程中，存在大量的可能導(dǎo)致紅銹滋生或迅速蔓延的高風(fēng)險因素。如配液系統(tǒng)中的腐蝕性工藝流體，尤其是當(dāng)流體介質(zhì)中含有氯，極易對系統(tǒng)不銹鋼管道表面造成點腐蝕，生成并加速紅銹的發(fā)展。更加普遍的紅銹滋生風(fēng)險體現(xiàn)在流體工藝系統(tǒng)的運行參數(shù)設(shè)定，如流速、運行溫度、運行壓力等常規(guī)運行參數(shù)。一些科學(xué)機構(gòu)發(fā)現(xiàn)，流體流速過高時，其含有的腐蝕性因子（包括高純度水）會對不銹鋼表面鈍化膜造成侵蝕破壞，這一現(xiàn)象在循環(huán)流體工藝系統(tǒng)離心泵泵腔內(nèi)部和葉輪表面尤其突出；系統(tǒng)運行溫度將直接決定紅銹產(chǎn)物的類型，注射水系統(tǒng)中Ⅱ類紅銹與純蒸汽系統(tǒng)中的Ⅲ類紅銹就是因其各自所處氧化環(huán)境中溫度的差異而在形成機制上有所不同的；系統(tǒng)壓力存在的不穩(wěn)定梯度分布會導(dǎo)致純蒸汽系統(tǒng)中冷凝水的殘留，為系統(tǒng)內(nèi)部滋生紅銹和微生物都提供了溫床。此外，系統(tǒng)在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）的工藝、系統(tǒng)維護的周期和具體內(nèi)容以及除銹鈍化處理的頻率和除銹鈍化試劑工藝參數(shù)都會對系統(tǒng)運行過程中紅銹的滋生和發(fā)展產(chǎn)生不同程度的促進影響。

       表2 運行階段的風(fēng)險評估

       為降低制藥流體工藝系統(tǒng)產(chǎn)生紅銹的風(fēng)險，企業(yè)需采用"質(zhì)量源于設(shè)計"的管理理念，從設(shè)計源頭開始進行有效控制，更為詳細(xì)的內(nèi)容可參見《制藥用水系統(tǒng)（第二版）》第9章與第10章相關(guān)內(nèi)容。

       參考文獻

       1. FORCE Technology：Rouging of Stainless Steel in WFI Systems Examples and Present Understanding，2007：11

       2. PHARMACEUTICAL ENGINEERING：Online Rouge Monitoring，A Science-Based Technology to Measure Rouge Rates，2011：18

       3. The American Society of Mechanical Engineers. ASME BPE，2012: 15.

       4. STERIS LABORATORY REPORT #3217：LABORATORY DEROUGING OF SIMULATED ROUGE USING CIP 200，1999：8/99

       5. STERIS LABORATORY REPORT #3228：THE EFFECT OF CIP 200@ ON PASSIVATION OF 316 STAINLESS STEEL，1999：7/99

       6. 張功臣，化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統(tǒng)，2016

       【專家簡介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實踐，全國制藥工程設(shè)計競賽委員會專家，ISPE培訓(xùn)專家，國家藥監(jiān)局檢查員培訓(xùn)專家，國家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》編委。