質(zhì)量源于設(shè)計 風(fēng)險源于認(rèn)知

       【摘要】 本文對制藥行業(yè)潔凈流體工藝系統(tǒng)中的死角進(jìn)行了準(zhǔn)確定義，從風(fēng)險評估的角度介紹了死角對潔凈流體工藝系統(tǒng)的質(zhì)量影響，并結(jié)合藥典和新版GMP提出了具體的解決方案；

       【Abstract】 This paper mainly introduces the precise definition for dead leg and its quality effect to clean liquid process system, proposes corresponding solutions to comply with the updated pharmacopoeia and GMP requirements.

       【關(guān)鍵詞】 死角；流體工藝系統(tǒng)；制藥用水系統(tǒng)；配液系統(tǒng)；在線滅菌；在線清洗

       【Key Words】 Dead leg; Liquid Process System; Pharmaceutical System; Preparation System; CIP; SIP

       1 前言

       死角檢查是系統(tǒng)進(jìn)行安裝確認(rèn)（IQ）時的一項重要內(nèi)容。在潔凈流體工藝系統(tǒng)（制藥用水系統(tǒng)與配液/CIP/SIP系統(tǒng)）中死角過大所帶來的風(fēng)險主要如下：（1）為微生物繁殖提供了"溫床"并導(dǎo)致"生物膜"的形成，引起微生物指標(biāo)、TOC指標(biāo)或內(nèi)毒素指標(biāo)超標(biāo)，導(dǎo)致水質(zhì)指標(biāo)不符合藥典要求；（2）系統(tǒng)消毒或滅菌不徹底導(dǎo)致的二次微生物污染；（3）系統(tǒng)清洗不徹底導(dǎo)致的二次顆粒物污染或產(chǎn)品交叉污染。在潔凈流體工藝系統(tǒng)中，任何死角的存在均可能導(dǎo)致整個系統(tǒng)的污染。因此，中國2010版GMP要求"管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管"。

       2 死角的定義

       《美國機(jī)械工程師協(xié)會生物加工設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)》2014版（《ASME BPE 2014》）對于死角有準(zhǔn)確的定義，"死角"是指當(dāng)管路或容器使用時，能導(dǎo)致產(chǎn)品污染的區(qū)域（dead leg: an area of entrapment in a vessel or piping run that could lead to contamination of the product.），從該定義可以清晰的了解到，是否發(fā)生微生物污染才是檢驗死角與否的正確標(biāo)準(zhǔn)。

       1976年，美國FDA在CFR212法規(guī)上第一次采用量化方法進(jìn)行死角的質(zhì)量管理，工程上俗稱"6D"規(guī)則，其含義為"當(dāng)L/d<6時，證明此處無死角"，其中L指"流動側(cè)主管網(wǎng)中心到支路盲板（或用點閥門中心）的距離"，d為支路的直徑。隨后的研究表明，"3D"規(guī)則更符合潔凈流體工藝系統(tǒng)的微生物控制要求，其中L的含義變更為"流動側(cè)主管網(wǎng)管壁到支路盲板（或用點閥門中心）的距離"（圖1）。

       圖1 6D規(guī)則與3D規(guī)則

       更加準(zhǔn)確的死角量化定義來自于ASME BPE（圖2），該定義表明，L是指"流動側(cè)主管網(wǎng)內(nèi)壁到支路盲板（或用點閥門中心）的距離"，D是指"非流動側(cè)支路管道的內(nèi)徑"。

       圖2 死角的準(zhǔn)確量化定義

       從消毒驗證和清洗驗證的角度能有效說明"3D"規(guī)則的合理性。死角的消毒驗證表明，小于3D死角的支路（圖中為L/D等于0，0，1.5）處很快能達(dá)到預(yù)定的消毒溫度，支路垂直向下或向上的大于3D死角（圖中為L/D等于4.0，5.6，9.4）在流速為0.4m/s和1.2m/s時，支路處始終無法達(dá)到預(yù)定的消毒溫度，提高流速到2.0m/s，除垂直向下的4D支路能達(dá)到消毒溫度外，其他支路處始終無法達(dá)到預(yù)定的消毒溫度。上述實驗說明：死角是影響支路清洗的關(guān)鍵因素，而流速是影響支路清洗的次關(guān)鍵因素（圖3，圖4）。

       圖3 支路垂直向下時，死角的消毒驗證

       圖4 支路垂直向上時，死角的消毒驗證

       死角的清洗驗證表明，L/D等于2.8的用點支路在系統(tǒng)流速加快到一定數(shù)值時，清洗驗證符合要求，L/D等于6的用點支路在系統(tǒng)流速一直增加的情況下，清洗驗證始終不符合要求，同時，2.8D支路較6D支路能更快的達(dá)到清洗要求，上述模型進(jìn)一步表明，死角是影響支路清洗的關(guān)鍵因素，而流速是影響支路清洗的次關(guān)鍵因素（圖5）。

       圖5 死角的清洗驗證

       3 死角的質(zhì)量控制

       雖然大多數(shù)GMP法規(guī)并未對死角標(biāo)準(zhǔn)做一個值的硬性規(guī)定，但基于上述研究結(jié)論，死角的"3D"規(guī)則還是得到了制藥行業(yè)的普遍認(rèn)同和推廣，例如，中國GMP、歐盟GMP、WHO GMP和美國FDA cGMP的大多數(shù)企業(yè)均以"3D"規(guī)則（L<3D）作為安裝確認(rèn)的死角檢查標(biāo)準(zhǔn)。因生物發(fā)酵等制藥工藝的交叉污染風(fēng)險更大，ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)要求生物制藥企業(yè)以更加嚴(yán)格的"2D"規(guī)則（L<2D）作為死角的安裝確認(rèn)檢查標(biāo)準(zhǔn)。

       《ASME BPE 2014》推薦兩種制藥用水用點閥門的安裝方式：（1）U型彎與兩通路閥門連接；（2）安裝T型零死角閥門，上述方法均可滿足3D死角要求（圖6）。

       圖6 用水點閥門的死角控制

       雖然U型彎與兩通路閥門的安裝方式較T型零死角閥門的安裝方式節(jié)省項目投資，但其微生物污染的風(fēng)險會相應(yīng)增加，因此，ISPE推薦：如果用一個有著較大口徑的兩通路隔膜閥替代T型零死角閥門，則需要考慮用增加速度的方式來彌補(bǔ)其微生物污染的風(fēng)險。

       自動氬弧焊接是最安全的不銹鋼組件連接方式，采用U型彎與兩通路隔膜閥自動焊接并不會影響隔膜閥膜片的更換和維修。通過對制藥行業(yè)隔膜閥標(biāo)準(zhǔn)尺寸的比對發(fā)現(xiàn)：采用DN25規(guī)格的兩通路隔膜閥與U型彎自動氬弧焊接組合時，可有效滿足用水點的3D死角要求；采用DN25閥門與U型彎卡箍連接會造成用點死角超過3D；理論上講，采用DN20或DN15閥門與U型彎手工焊接也能達(dá)到3D標(biāo)準(zhǔn)，但其手工焊接的焊口質(zhì)量非常不穩(wěn)定，內(nèi)窺鏡影像質(zhì)量往往不是很理想，從工程實踐角度并不可取。

       NA 卡接與Kest卡接能實現(xiàn)罐體附件安裝無死角（圖7），很好地解決了連接處可能存在的微生物滋生風(fēng)險。

       圖7 NA卡接與Kest卡接

       死角的"3D"規(guī)則主要適用于液態(tài)的潔凈流體工藝系統(tǒng)，包括純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、配料系統(tǒng)和在線清洗系統(tǒng)。對于新建系統(tǒng)，盡量做到全系統(tǒng)滿足"3D"規(guī)則對控制整個系統(tǒng)的微生物污染風(fēng)險將非常有益，建議在安裝確認(rèn)時嚴(yán)格執(zhí)行。對于氣體系統(tǒng)，如純蒸汽系統(tǒng)、潔凈氮?dú)夂蜐崈魤嚎s空氣系統(tǒng)等，"3D"規(guī)則并非必需，GEP建議上述氣體系統(tǒng)的死角應(yīng)盡可能短。

       4 小結(jié)

       "死角"是指當(dāng)管路或容器使用時能導(dǎo)致產(chǎn)品污染的區(qū)域。與提高流速或提高管道拋光度等級相比，實現(xiàn)死角的"3D"規(guī)則對制藥企業(yè)項目投資的影響相對較小，但其對流體工藝系統(tǒng)質(zhì)量保證的作用卻非常顯著，企業(yè)可將死角控制作為制藥用水系統(tǒng)已安裝確認(rèn)時一個重要的檢查項目對待。同時，當(dāng)系統(tǒng)死角控制的不夠理想時（如超過3D），可采用適當(dāng)增加管網(wǎng)流速或消毒頻次加以彌補(bǔ)。

       參考文獻(xiàn)

       1. 國家藥品食品監(jiān)督管理局，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），2010

       2. The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014

       3. ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011

       4. ISPE，Volume 5: Commissioning and Qualification，2001

       5. ISPE，Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and Steam Systems (Second Edition)，2014

       6. Dale A. Seiberling，Clean-in-Place for Biopharmaceutical Processes，2007

       7. 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心，中國醫(yī)藥科技出版社，GMP實施指南，2010

       8. 張功臣，化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統(tǒng)，2016

       【專家簡介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實踐，全國制藥工程設(shè)計競賽委員會專家，ISPE培訓(xùn)專家，國家藥監(jiān)局檢查員培訓(xùn)專家，國家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》編委。

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