Kadmon公司近日宣布了一項(xiàng)正在進(jìn)行中的2期臨床試驗(yàn)的頂線結(jié)果，這項(xiàng)研究旨在評(píng)估該公司的ROCK2（Rho-associated coiled-coil kinase 2）激酶抑制劑KD025在特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者中的療效和安全性。這些IPF患者之前使用過(guò)（或被提供過(guò)）吡非尼酮（pirfenidone）和/或nintedanib治療。數(shù)據(jù)顯示KD025的耐受性良好，并表現(xiàn)出臨床益處，在第24周時(shí)患者的用力肺活量（FVC）的平均下降量為48毫升，而接受支持治療（BSC）患者的平均下降量為175毫升，絕對(duì)差值為127毫升，相對(duì)差異為73％。
FVC亦稱時(shí)間肺活量，指的是受試者盡力吸氣后再盡快呼氣所能呼出的氣量，它是一種肺功能指標(biāo)，在IPF患者中，較少FVC的下降量意味著較小的肺部功能喪失，也即較少的疾病進(jìn)展。Kadmon計(jì)劃在2018年5月的美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）國(guó)際會(huì)議上公布這項(xiàng)研究的結(jié)果。
IPF是一種發(fā)生在肺部，不可逆的進(jìn)行性纖維化疾病，隨著病情進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致患者肺功能逐步喪失，最后可能因?yàn)榉尾拷M織疤痕密布而導(dǎo)致患者死于呼吸衰竭。據(jù)估計(jì)，全世界大約有500萬(wàn)人患有這種疾病，在美國(guó)大約有8萬(wàn)例，每年至少有3萬(wàn)新增病例。該疾病常發(fā)生于50-70歲的人群，主要癥狀有呼吸急促、干咳、體重減少、疲勞或乏力、胸口不適等等。IPF的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但目前被認(rèn)為是環(huán)境對(duì)肺氣道內(nèi)層的反復(fù)傷害，以及由此導(dǎo)致的異常傷口愈合反應(yīng)引起的。從診斷時(shí)算起，患者的中位生存期為3至5年。IPF的治療手段相當(dāng)有限，目前唯一能治愈的辦法是換肺手術(shù)，而這種方法僅適用于極少數(shù)的患者。因此，IPF患者群體急需能提供臨床益處的新療法。
IPF的誘因可能是肌體損傷。肌體對(duì)損傷的應(yīng)答涉及多種細(xì)胞（比如上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等）的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重組，而肌動(dòng)蛋白絲（actin filament）的組裝和肌動(dòng)球蛋白（actomyosin）的收縮則由ROCK家族蛋白質(zhì)（包括ROCK1和ROCK2）指導(dǎo)調(diào)控。之前的研究顯示，ROCK家族蛋白會(huì)在IPF患者以及這種疾病的動(dòng)物模型肺部激活，而 ROCK抑制劑可以預(yù)防這些模型中的組織纖維化過(guò)程，并且能誘導(dǎo)已經(jīng)建立的纖維化出現(xiàn)消退。Kadmon的KD025就是ROCK2的口服選擇性抑制劑，多項(xiàng)研究表明，KD025能調(diào)節(jié)纖維化過(guò)程和異常的免疫反應(yīng)。
這次發(fā)布的結(jié)果來(lái)自于一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的2期臨床研究KD025-207，先前使用過(guò)（或被提供過(guò)）吡非尼酮和/或nintedanib的患者按2：1的比例，隨機(jī)接受KD025 每日400mg的單藥治療，或者支持治療。該研究的主要終點(diǎn)是KD025的安全性和耐受性，以及患者FVC從基線到24周的變化。在24周的研究結(jié)束后，患者可以選擇繼續(xù)使用KD025治療。
截止至2018年2月1日，已有20名可評(píng)估患者完成了24周的KD025治療，BSC組也有9名可評(píng)估患者完成了24周的隨訪。參與試驗(yàn)的患者中，約有44％接受過(guò)吡非尼酮和/或nintedanib治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：
24周時(shí)，KD025組患者的FVC中位數(shù)下降為48mL，而B(niǎo)SC組患者的中位數(shù)下降175mL，相對(duì)差異為73％。
KD025組患者從基線至第24周預(yù)測(cè)的FVC％中位下降為1％，而B(niǎo)SC組患者的中位下降為2％，相對(duì)差異為50％。
KD025治療減少了IPF病情進(jìn)展的患者比例：在24周時(shí)，有20％的KD025組患者預(yù)測(cè)FVC％下降≥5％，而B(niǎo)SC組患者中的比例是44％，相對(duì)差異為55％。
與參與試驗(yàn)前一年相比，KD025組患者的年均FVC下降幅度減低： KD025組患者在接受治療前的FVC平均年下降量為126 mL，而在治療24周后，F(xiàn)VC平均年下降量降低為32 mL。
KD025耐受性良好，沒(méi)有出現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。此外，接受KD025治療24周的患者中，有90％選擇了在第24周后繼續(xù)使用KD025治療。
“KD025是通過(guò)抑制ROCK這類(lèi)調(diào)節(jié)纖維化的蛋白來(lái)治療IPF這種新機(jī)制的代表，”該項(xiàng)研究負(fù)責(zé)人、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（University of Pittsburgh Medical Center）的Kevin F. Gibson博士評(píng)論說(shuō)：“在這個(gè)概念驗(yàn)證性試驗(yàn)中，KD025已經(jīng)在24周時(shí)展現(xiàn)出臨床益處并且耐受性良好，這可能為IPF患者提供了新的治療選擇。”
“我們對(duì)這些結(jié)果很滿意，這些結(jié)果證明了KD025在IPF患者中的藥效和耐受性，包括之前已接受過(guò)獲批藥物治療的患者，”Kadmon公司總裁兼首席執(zhí)行官Harlan W. Waksal博士表示：“這些發(fā)現(xiàn)支持了在IPF患者中使用ROCK抑制劑的治療潛力，并進(jìn)一步肯定了Kadmon的ROCK抑制劑平臺(tái)，該平臺(tái)目前正被應(yīng)用于治療纖維化疾病以及炎癥類(lèi)疾病等等。”
我們祝賀Kadmon的成功，也希望這款新的抑制劑能為飽受IPF之苦的患者帶來(lái)病情的改善。
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