抗抑郁藥的藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布

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2018-02-28

為指導(dǎo)和規(guī)范抗抑郁新藥的藥物臨床試驗(yàn)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《抗抑郁藥的藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

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抗抑郁藥的藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

治療抑郁癥(Major Depressive Disorder，MDD)的藥物(以下簡(jiǎn)稱(chēng)抗抑郁藥)是全球藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。在我國(guó)，抗抑郁藥研發(fā)方興未艾，但在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施中存在諸多問(wèn)題。為更好地鼓勵(lì)我國(guó)抗抑郁藥的創(chuàng)新研發(fā)，提高新藥研發(fā)的質(zhì)量和效率，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則主要適用于在我國(guó)研發(fā)的抗抑郁創(chuàng)新藥，著重對(duì)確證性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮要點(diǎn)提出建議，供藥物研發(fā)的申辦者和研究者參考。與其他各類(lèi)創(chuàng)新藥研發(fā)有共性原則的內(nèi)容，例如臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗(yàn)、上市后研究的要求等，未涵蓋于本指導(dǎo)原則的范疇。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，還請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GoodClinical Practice，GCP)、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(The International Council for Harmonisation ofTechnical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)和其他國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀(guān)點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

二、基本原則

與其他創(chuàng)新藥一樣，抗抑郁藥的臨床研發(fā)也應(yīng)本著“以說(shuō)明書(shū)為目標(biāo)導(dǎo)向”的臨床研究模式。整個(gè)臨床研究計(jì)劃要設(shè)定明確的終極目標(biāo)與清晰的研究路徑，每個(gè)具體的臨床試驗(yàn)應(yīng)有明確的研究目的。

在每個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行階段性獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以決定終止或繼續(xù)進(jìn)行臨床研究。

臨床試驗(yàn)應(yīng)科學(xué)地進(jìn)行設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析，保證試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，并完整真實(shí)地呈現(xiàn)在臨床試驗(yàn)報(bào)告中。

在設(shè)計(jì)抗抑郁藥臨床試驗(yàn)時(shí)，建議咨詢(xún)有臨床研究經(jīng)驗(yàn)的**科臨床專(zhuān)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)家，討論確定試驗(yàn)方案。

三、確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮要點(diǎn)

(一)研究目的

抑郁癥是一種常見(jiàn)的心境(情感)障礙，以情緒低落、思維遲緩、意志力減退為主要臨床表現(xiàn)，可伴有焦慮、激越、木僵、**病性癥狀和自殺行為等。抑郁癥為發(fā)作性疾病，可單次或反復(fù)發(fā)作，因此，抑郁癥的治療模式為全程治療，即在充分緩解發(fā)作期癥狀的同時(shí)，盡可能維持療效以減少惡化或復(fù)發(fā)。

抗抑郁創(chuàng)新藥的藥物臨床試驗(yàn)包括兩個(gè)維度。第一，癥狀維度：證明藥物對(duì)抑郁癥核心癥狀的治療作用；或者證明在治療核心癥狀基礎(chǔ)上對(duì)伴發(fā)癥狀的治療作用。第二，療程維度：首先證明藥物在急性期的治療作用，然后證明藥物減少?gòu)?fù)發(fā)的治療作用；或者序貫性證明藥物在急性期及其后持續(xù)的治療作用。

(二)受試人群

建議采用**疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(The Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，DSM)診斷系統(tǒng)進(jìn)行受試人群的篩選。如果選擇其他診斷系統(tǒng)，需提供選擇依據(jù)。

建議采用基于DSM系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的、已被廣泛驗(yàn)證的診斷性量表作為診斷用篩選工具，如《簡(jiǎn)明國(guó)際神經(jīng)**訪(fǎng)談》(Mini-internationalNeuropsychiatric Interview，M.I.N.I.)。

建議選擇中度及中度以上嚴(yán)重程度的抑郁癥患者作為受試人群。此類(lèi)患者具有較廣泛的就醫(yī)及服藥人群代表性，符合我國(guó)臨床醫(yī)療實(shí)踐。同時(shí)，選擇此類(lèi)患者也可以避免試驗(yàn)中過(guò)度的安慰劑效應(yīng)對(duì)藥物安全有效性評(píng)價(jià)的影響。如果選擇輕度抑郁癥患者，需提供選擇依據(jù)。

基于量表評(píng)分的嚴(yán)重程度篩選，通常“中度及中度以上”的標(biāo)準(zhǔn)是漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)(Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD-17)評(píng)分≥18分，蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁量表(Montgomery–?sberg DepressionRating Scale，MADRS)評(píng)分≥22分，臨床總體印象量表(Clinical GlobalImpressions Scale，CGI)評(píng)分≥4分，量表單項(xiàng)分的要求可根據(jù)研究目的，在試驗(yàn)方案中予以明確規(guī)定。

(三)對(duì)照藥

建議根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)別合理選擇對(duì)照藥。如果采用優(yōu)效設(shè)計(jì)，對(duì)照藥可以是陽(yáng)性藥或安慰劑，如果采用非劣效設(shè)計(jì)，對(duì)照藥應(yīng)包括陽(yáng)性藥和安慰劑，即三臂試驗(yàn)。在三臂試驗(yàn)中，安慰劑可以作為內(nèi)部質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)，保證研究結(jié)果的可靠性。

通常，陽(yáng)性對(duì)照藥建議選擇藥理學(xué)機(jī)制相似的藥物。全新靶點(diǎn)/機(jī)制藥物的試驗(yàn)，可以選擇國(guó)內(nèi)已上市的、臨床應(yīng)用廣泛的、有循證證據(jù)的安全有效治療藥物作為陽(yáng)性對(duì)照藥。如有原研藥品，建議作為首選。

(四)評(píng)估指標(biāo)

目前，無(wú)論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗(yàn)中，對(duì)抑郁癥嚴(yán)重程度及抗抑郁藥療效的評(píng)估尚缺乏可靠的客觀(guān)指標(biāo)。使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的具有良好信效度的量表是目前通行的評(píng)估方法。漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和蒙哥馬利—艾斯伯格抑郁量表(MADRS)已被證明在中國(guó)人群中具有良好的信效度，已廣泛應(yīng)用于在中國(guó)抑郁癥患者中開(kāi)展的藥物臨床試驗(yàn)。目前，建議在抗抑郁藥臨床試驗(yàn)中采用以上兩個(gè)量表作為主要療效指標(biāo)評(píng)估工具。這兩個(gè)量表在評(píng)估維度方面有所差別。在試驗(yàn)方案中，應(yīng)說(shuō)明所選擇的量表的合理性。如果同時(shí)使用兩個(gè)量表，在試驗(yàn)方案中，應(yīng)說(shuō)明哪個(gè)量表評(píng)分作為主要療效指標(biāo)。

根據(jù)研究目的、藥物特征和適應(yīng)癥特點(diǎn)等，可以選擇其他量表作為次要療效指標(biāo)評(píng)估工具，如臨床總體印象量表、認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表、性功能評(píng)價(jià)量表、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表、社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)量表等。在試驗(yàn)方案中，應(yīng)說(shuō)明所選擇的量表的合理性。

通常，建議以試驗(yàn)觀(guān)察終點(diǎn)相對(duì)于基線(xiàn)的主要療效指標(biāo)(量表評(píng)分)的變化值作為最主要的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)象，其統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果作為評(píng)價(jià)藥物療效的最主要的依據(jù)。有效率、緩解率和復(fù)發(fā)率作為人群獲益的指標(biāo)，在藥品上市后的臨床診療實(shí)踐中具有重要的指導(dǎo)與參照意義。因此，基于主要療效指標(biāo)(量表評(píng)分)計(jì)算所得的有效率、緩解率和復(fù)發(fā)率通常作為關(guān)鍵次要療效指標(biāo)，是評(píng)價(jià)藥物療效的支持性依據(jù)。

有效(Response)是指治療后抑郁癥狀減輕。通常以主要療效指標(biāo)(量表評(píng)分)變化率≥50%來(lái)定義。有效通常代表出現(xiàn)了有臨床意義的療效。如果使用其他“有效”定義，應(yīng)在試驗(yàn)方案中闡明定義并提供依據(jù)。

緩解(Remission)是指治療后抑郁癥狀幾乎完全消失或完全消失。通常以主要療效指標(biāo)(量表評(píng)分)達(dá)到某個(gè)數(shù)值來(lái)定義，如漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)(HAMD-17)評(píng)分≤7分或蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表(MARDS)評(píng)分≤12分。如果使用其他“緩解”定義，應(yīng)在試驗(yàn)方案中闡明定義并提供依據(jù)。

復(fù)發(fā)(Recurrence)是指在本次抑郁發(fā)作緩解后，有臨床意義的抑郁癥狀再次出現(xiàn)，被視作是新的一次抑郁發(fā)作。

抗抑郁藥常見(jiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)包括但不限于：自殺風(fēng)險(xiǎn)、體重與代謝異常、錐體外系反應(yīng)、心血管安全性風(fēng)險(xiǎn)、性功能障礙、5-HT綜合征與惡性綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液學(xué)異常、撤藥現(xiàn)象和藥物依賴(lài)性等。在抗抑郁藥的臨床試驗(yàn)中，建議對(duì)已知安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，同時(shí)，根據(jù)藥物藥理學(xué)機(jī)制及受試者特征，對(duì)潛在的其他安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

(五)試驗(yàn)類(lèi)型

1.短程試驗(yàn)

短程試驗(yàn)主要以證明藥物在急性期階段的治療作用為目的。觀(guān)察期(雙盲治療期)通常需要6—8周，觀(guān)察對(duì)一次抑郁發(fā)作期的癥狀控制。

2.長(zhǎng)程試驗(yàn)

長(zhǎng)程試驗(yàn)主要以證明藥物減少?gòu)?fù)發(fā)的作用為目的。觀(guān)察期通常不少于6個(gè)月。6個(gè)月并非強(qiáng)制規(guī)定的截止時(shí)間點(diǎn)，建議根據(jù)藥物特征和研究目的，確定合理的觀(guān)察期。

通常，長(zhǎng)程試驗(yàn)有以下兩種設(shè)計(jì)方法：

平行對(duì)照試驗(yàn)：可以是短程試驗(yàn)的延續(xù)，即擴(kuò)展期試驗(yàn)。長(zhǎng)程試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)與短程試驗(yàn)相同。脫落率和復(fù)發(fā)率應(yīng)作為關(guān)鍵次要療效指標(biāo)。

隨機(jī)撤藥試驗(yàn)：隨機(jī)撤藥試驗(yàn)分為兩個(gè)試驗(yàn)階段。第一個(gè)階段所有受試者均服用試驗(yàn)藥物，采用開(kāi)放、非對(duì)照設(shè)計(jì)，建議持續(xù)治療8—12周。隨后進(jìn)入第二個(gè)階段，將治療有效(量表評(píng)分變化率≥50%)的患者隨機(jī)分入試驗(yàn)藥物組或安慰劑組，觀(guān)察兩組的復(fù)發(fā)情況。

(六)合并治療

建議對(duì)臨床試驗(yàn)中的合并用藥進(jìn)行明確嚴(yán)格的規(guī)定。

對(duì)于允許使用的合并用藥，無(wú)論是試驗(yàn)前即可服用還是試驗(yàn)中允許服用的，均應(yīng)明確其使用條件，列出可接受的劑量范圍及使用期限。

心理咨詢(xún)、支持性心理治療和康復(fù)治療等是抑郁癥臨床治療中常見(jiàn)的輔助治療方式。改良電抽搐治療(Modified Electronconvulsive Therapy，MECT)、經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)、迷走神經(jīng)刺激(Vagus Nerve Stimulation，VNS)、深部腦刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)等物理治療，以及光照治療、音樂(lè)療法、運(yùn)動(dòng)療法、針灸等其他治療方法也已在臨床上廣泛使用或開(kāi)始使用(有些治療尚未獲得抑郁癥治療的適應(yīng)癥)。這些方式本身可能對(duì)緩解抑郁癥狀有所助益，也可能會(huì)增加安慰劑效應(yīng)，從而影響對(duì)試驗(yàn)藥物安全有效性的客觀(guān)評(píng)價(jià)，特別是當(dāng)這些方式的運(yùn)用在各個(gè)研究中心間不統(tǒng)一時(shí)。建議根據(jù)藥物特征及治療定位，預(yù)先在試驗(yàn)方案中明確規(guī)定是否允許使用輔助治療方式，并對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的所有輔助治療方式進(jìn)行詳細(xì)記錄，在試驗(yàn)結(jié)果分析時(shí)，討論其對(duì)藥物安全有效性評(píng)價(jià)的影響。

(七)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中應(yīng)清晰描述主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義，包括具體觀(guān)察和測(cè)量的方法、觀(guān)察時(shí)點(diǎn)、指標(biāo)屬性。如果主要指標(biāo)需要通過(guò)計(jì)算得到，則需給出相應(yīng)的計(jì)算公式。

臨床試驗(yàn)的分析數(shù)據(jù)集一般包括意向治療分析(Intentionto Treat Analysis，ITT)/全分析集(Full Analysis Set，F(xiàn)AS)、符合方案集(Per Protocol Set，PPS)、安全性數(shù)據(jù)集(Safety Set，SS)。通常，建議同時(shí)采用FAS和PPS進(jìn)行主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析，且要求對(duì)二者的結(jié)論進(jìn)行比較分析。

安全性分析的資料主要來(lái)源于受試者的主訴、癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。建議對(duì)不良事件采用統(tǒng)一的編碼詞典進(jìn)行編碼，比如藥事管理的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)集(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)。對(duì)不良事件的分析，應(yīng)按事件發(fā)生的頻數(shù)、頻次和發(fā)生率描述，進(jìn)行組間發(fā)生率的比較。

期中分析的時(shí)點(diǎn)、具體實(shí)施方式和所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明。對(duì)于確證性臨床試驗(yàn)，原則上不得進(jìn)行計(jì)劃外期中分析。

四、特殊考慮

(一)特殊人群試驗(yàn)

1.老年人群

抑郁癥在老年人群(世界衛(wèi)生組織定義為≥65歲)中并不少見(jiàn)。建議根據(jù)藥物的藥理學(xué)機(jī)制，考慮在抗抑郁藥的臨床試驗(yàn)中納入部分老年患者或者單獨(dú)開(kāi)展老年患者臨床試驗(yàn)的可能性。

老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)特性有可能與成人患者存在差異。老年患者的給藥劑量，需有可靠的研究數(shù)據(jù)予以支持。

2.兒科人群

抑郁癥在兒科人群中的臨床表現(xiàn)與成人人群基本一致。擴(kuò)展抗抑郁藥的適應(yīng)癥范圍至兒科人群符合臨床需求。建議根據(jù)藥物的藥理學(xué)機(jī)制，考慮在抗抑郁藥的臨床試驗(yàn)中納入部分兒童和/或青少年患者或單獨(dú)開(kāi)展兒童和/或青少年患者臨床試驗(yàn)的可能性。

已批準(zhǔn)用于成人抑郁癥的藥品申請(qǐng)用于兒童和/或青少年抑郁癥患者時(shí)，請(qǐng)參考國(guó)內(nèi)外發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

兒科人群的自殺風(fēng)險(xiǎn)是已知的抗抑郁藥安全性風(fēng)險(xiǎn)之一，在抗抑郁藥臨床試驗(yàn)中應(yīng)重視對(duì)受試者自殺風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)。

兒科人群的表達(dá)能力和對(duì)病癥的理解程度不如成人，在進(jìn)行信息收集和報(bào)告的時(shí)候，應(yīng)采用適宜的交流手段和評(píng)估工具，如專(zhuān)為兒科人群開(kāi)發(fā)的評(píng)估量表。

(二)增效治療試驗(yàn)

增效治療(Augmentation Treatment)是指使用一種藥物增強(qiáng)另一種藥物的療效，僅在單藥治療后癥狀緩解不充分時(shí)采用。通常，增效藥物單獨(dú)用于抑郁癥治療時(shí)沒(méi)有臨床意義的癥狀改善。

在增效治療試驗(yàn)中，應(yīng)納入對(duì)單藥治療部分有效的患者，而不應(yīng)納入完全無(wú)效的患者。在試驗(yàn)方案中需對(duì)“部分有效”的判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行明確規(guī)定并提供依據(jù)。

在平行對(duì)照的短程增效治療試驗(yàn)中，受試者在接受開(kāi)放的基礎(chǔ)抗抑郁藥治療的同時(shí)，隨機(jī)接受增效藥物或安慰劑治療。在長(zhǎng)程增效治療試驗(yàn)中，可采用類(lèi)似于抑郁癥單藥維持療效的隨機(jī)撤藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以證明短程增效治療的療效能夠維持。隨機(jī)方法是：在初期基礎(chǔ)抗抑郁藥聯(lián)合增效藥物治療有效的受試者(量表評(píng)分變化率≥50%)被隨機(jī)分入下列兩個(gè)治療組：增效聯(lián)合治療組或基礎(chǔ)抗抑郁藥治療組。

(三)數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)(Data Monitoring Committees，DMCs)也稱(chēng)為數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)(Data and Safety Monitoring Boards，DSMBs；Dataand Safety Monitoring Committees，DSMCs)，由一組具備相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的與試驗(yàn)無(wú)任何利益關(guān)系的專(zhuān)業(yè)人員組成，定期對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。其職責(zé)是：確保受試者安全和利益；確保試驗(yàn)的完整性和可信性；及時(shí)、準(zhǔn)確地將試驗(yàn)結(jié)果反饋到申辦方。

**疾病患者屬于弱勢(shì)群體，為了保證受試者的權(quán)益，同時(shí)，為了確保試驗(yàn)的完整性和可信性，建議在抗抑郁藥的臨床試驗(yàn)中建立DMC。

(四)客觀(guān)檢測(cè)指標(biāo)的應(yīng)用

鑒于抑郁癥病生理特征的復(fù)雜性，迄今為止，還沒(méi)有用于抑郁癥篩查或癥狀評(píng)估的客觀(guān)檢測(cè)指標(biāo)被廣泛認(rèn)可或被推薦使用在藥物臨床試驗(yàn)中。但是，相關(guān)研究與探索已在逐步開(kāi)展，比如藥物基因組學(xué)、生物標(biāo)志物、神經(jīng)影像學(xué)、微生物學(xué)、神經(jīng)免疫等。

隨著知識(shí)與技術(shù)的進(jìn)展，在有合理依據(jù)的前提下，可以考慮在抗抑郁藥早期臨床研發(fā)中納入生物標(biāo)記物等客觀(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

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