阿爾茨海默氏癥發(fā)作的關鍵是什么？現(xiàn)在，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，正常表觀遺傳的改變，會導致該病癥的發(fā)生。相關研究結果發(fā)表在《Nature Neuroscience》雜志上。
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關于H4K16ac
“這是我們第一次能夠通過使用來自Penn Brain Bank的捐獻的死后腦組織來查看人體組織中的這些關系。” 佩雷爾曼醫(yī)學院生物學教授Shelley Berger博士解釋說。
H4K16ac是人體健康的關鍵修飾，主要調(diào)節(jié)細胞對應激和DNA損傷的反應。研究小組發(fā)現(xiàn)，雖然正常老化會導致H4K16ac在基因組中的新位置上增加，并增加其已經(jīng)存在的位置，但與此形成鮮明對比的是，AD會導致H4K16ac在與衰老和AD相關的基因附近丟失。此外，研究小組還發(fā)現(xiàn)了H4K16ac位置的變化與之前全基因組關聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)的遺傳變異之間的關聯(lián)。
“我們比較了AD患者顳葉外側H4K16ac的全基因組富集與年輕和老年正常認知功能的對照，”Shelley Berger博士寫道，“我們發(fā)現(xiàn)，盡管正常衰老會導致H4K16ac富集，但AD患者的H4K16ac在與連接衰老和AD相關的基因附近顯著減少。”。
研究結果揭示出了AD中特異的H4K16ac變化。這一發(fā)現(xiàn)表明，表觀基因組中某些正常的衰老變化可能實際上是對AD的保護，而當這些變化發(fā)生時，一個人可能會傾向于患AD。
研究意義
所有的阿爾茨海默癥（AD）病例中有90%以上是散發(fā)性的，這也意味著AD的遺傳風險因素很少。盡管某些遺傳變異會增加AD的風險，但年齡是已知最強的危險因素。然而，關于衰老的潛在分子機制如何使個體易患AD，科學家還不得而知。
“這些分析指出了一種新的AD模式，”Berger博士實驗室的研究員Raffaella Nativio說。“具體來說，AD似乎不是簡單的正常老化的高級狀態(tài)，而是衰老失調(diào)誘導特異表達特異的結構變化—使組蛋白和DNA結合”。
AD細胞內(nèi)淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)原纖維纏結的累積是驅動神經(jīng)元死亡和認知能力相應喪失的兩個標志。然而，斑塊和纏結的表達在AD的發(fā)展中是非常晚的了，而表觀基因組改變可能發(fā)生得更早，并代表了藥物攻擊的目標。
作者強調(diào)，這項研究并沒有提出治愈AD的方法，而是尋找預防神經(jīng)細胞死亡和提高衰老質(zhì)量的方法。他們即將進行的實驗旨在發(fā)現(xiàn)由H4K16ac在AD大腦中減少的生理變化。
“我們發(fā)現(xiàn)H4K16ac變異的基因組位置與先前在AD基因組相關研究中發(fā)現(xiàn)的基因變異以及表達數(shù)量性狀位點之間存在關聯(lián)，這一結果為衰老和AD之間的表觀遺傳聯(lián)系奠定了基礎”。作者總結道。
參考資料：
Alzheimer’s: Epigenetic Dysregulation May Be Key to Onset
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