Immuron公布全球首創(chuàng)藥NASH臨床積極數(shù)據(jù)

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-03-09

3月7日，澳大利亞專注于炎癥和感染性疾病治療的微生物領(lǐng)域生物制藥公司Immuron宣布了公司IMM-124E治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)臨床2期試驗(yàn)積極頂線結(jié)果。

共有133例活檢證實(shí)的NASH患者被納入immuron公司的NASH治療臨床研究，患者分別接受IMM-124E或安慰劑6個(gè)月的治療。這項(xiàng)研究表明，針對(duì)內(nèi)毒素脂多糖(LPS)和其他細(xì)菌成分的全球首創(chuàng)（first-in-class）口服抗體療法IMM-124E，在NASH患者中達(dá)到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義血清LPS水平的降低。

考慮到血清LPS在NASH進(jìn)展中的作用，Immuron認(rèn)為，該試驗(yàn)結(jié)果是IMM-124E商業(yè)化進(jìn)程中的一個(gè)重要里程碑。在6個(gè)月的治療期間，血清ALT也顯著降低，達(dá)到研究終點(diǎn)，即與安慰劑相比，血清ALT下降至少30%的患者比例明顯提高。IMM-124E同時(shí)也降低了NASH和肝臟損傷相關(guān)的其他生物標(biāo)志物[包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和細(xì)胞角蛋白-18(CK-18)]的水平。

該公司醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人Dan Peres博士表示：“很高興報(bào)告首次人體內(nèi)證實(shí)IMM-124E降低血清LPS的臨床證據(jù)。很高興該藥物可以同時(shí)降低血清ALT、AST和CK-18。IMM-124E的不可吸收性和良好的安全性證明，將使接下來的臨床研究以限度地利用潛在的更高劑量和更長(zhǎng)的治療時(shí)間來達(dá)到治療效果。另外，研究結(jié)果支持了IMM-124E作為單藥或與其它藥物聯(lián)用的潛力。”

里士滿弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)胃腸和肝病教授、該臨床試驗(yàn)的首席研究者Arun Sanyal博士表示：“這項(xiàng)研究切實(shí)證明了這種全球首創(chuàng)候選藥物用于NASH治療的概念。IMM-124E藥物通過靶向腸道中的LPS，阻止其轉(zhuǎn)移到門靜脈循環(huán)中。研究結(jié)果清楚地表明，與安慰劑相比，治療組血清LPS水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低。該研究同時(shí)進(jìn)行了概念驗(yàn)證，即使用IMM-124E這種藥物確實(shí)可以減少代謝性內(nèi)毒素血癥。感到鼓舞的是，IMM-124E是一種具有特殊安全性的藥物，可以降低LPS相關(guān)炎癥負(fù)擔(dān)并改善肝臟酶活性。這種藥物潛在的臨床應(yīng)用是多方面的，這確實(shí)令人興奮。”

這次2期研究的主要目的是通過與安慰劑相比，評(píng)估兩種口服劑量水平下IMM-124E的安全性和有效性，并在患者中進(jìn)行這種獨(dú)特作用機(jī)制藥物的驗(yàn)證。兩組患者的血清生化、血液學(xué)、生命體征或體格檢查均表明，試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)和藥物相關(guān)的安全性問題或嚴(yán)重不良事件。兩種劑量的IMM-124 E(600毫克和1200毫克)均耐受性良好，因此支持在今后的臨床試驗(yàn)中使用更高的劑量并給予治療時(shí)間延長(zhǎng)。

所報(bào)告的重要試驗(yàn)結(jié)果如下：

1. LPS降低

IMM-124E顯示，與安慰劑相比，血清脂多糖(LPS)水平獲得了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降。LPS是一種細(xì)菌內(nèi)毒素，在眾多同行評(píng)審出版物中都有提及其對(duì)驅(qū)動(dòng)肝臟炎癥，并在NASH進(jìn)展中所發(fā)揮的作用。

在這項(xiàng)研究中，64.29%的接受IMM-124E治療的患者血清LPS水平下降了15%或更多，而安慰劑組只有34.48%的患者比例，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.01843）。安慰劑組觀察到相反的趨勢(shì)，58.62%的患者在研究結(jié)束時(shí)血清LPS水平有明顯的15%或更高的增長(zhǎng)，而接受藥物治療的患者中只有25.0%(p=0.0062)。MOA與大量的同行評(píng)審文獻(xiàn)中的報(bào)道是一致的，均證實(shí)LPS在NASH發(fā)展中起到的作用。總的來看，血清LPS下降>15%的患者的分布與循環(huán)LPS水平的>15%增加相比，其分布有明顯的轉(zhuǎn)移，有利于IMM-124E的治療，該藥物降低LPS的比例要大得多（p=0.0302）。

2. 轉(zhuǎn)氨酶降低（ALT、AST）

當(dāng)將IMM-124E治療組與安慰劑組進(jìn)行比較時(shí)，與治療前ALT升高的患者相比，更多治療患者的血清ALT平均下降了至少30%（p=0.048）。

與安慰劑相比，高劑量組患者達(dá)到這一終點(diǎn)的人數(shù)是安慰劑組的兩倍多（36.36%，1200mg 相較于安慰劑組的13.64%）。與安慰劑組相比，IMM-124E在所有患者中降低ALT達(dá)30%或更多，也呈現(xiàn)出強(qiáng)烈的積極趨勢(shì)(p=0.107)。

同樣，與安慰劑相比，IMM-124E高劑量組的平均血清ALT顯著降低（p=0.0446）。此外，AST還顯示了一種血清水平降低30%或更多的統(tǒng)計(jì)趨勢(shì)（p=0.107）。

3. CK-18的降低

與安慰劑相比，IMM-124E顯示出降低血清CK-18水平的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血清CK-18水平下降了15%或更高，分別為38.89%和18.18%(p=0.0494)。

血清CK-18水平與肝細(xì)胞凋亡(肝細(xì)胞死亡)及肝損害具有關(guān)聯(lián)，在NASH疾病下降低CK-18水平有助于減少肝臟損傷。

4. 藥物代謝動(dòng)力學(xué)-IMM-124E沒有被吸收到血液循環(huán)中

此外，正如預(yù)期的那樣，口服IMM-124E不會(huì)導(dǎo)致血清中牛免疫球蛋白水平的升高。該結(jié)果表明，IMM-124E可以被保留在腸腔而不被系統(tǒng)吸收?？紤]到NASH聯(lián)合治療的勢(shì)頭越來越高，這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步加強(qiáng)了IMM-124E的安全性，并支持與其他藥物結(jié)合使用的可能性。

5. 肝脂肪分?jǐn)?shù)無變化

與IMM-124E降低血清LPS的作用機(jī)制一致，用肝脂肪分?jǐn)?shù)計(jì)算，IMM-124E對(duì)肝臟脂肪變性無明顯影響。該公司及其醫(yī)療顧問委員會(huì)認(rèn)為，IMM-124E是一種可用于減少NASH患者疾病進(jìn)展，而不是解決脂肪變性的化合物。（新浪醫(yī)藥編譯/David）

文章參考來源：Immuron Reports Positive Results in NASH Clinical Trial

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