Agios急性髓性白血病藥物AG-120(Ivosidenib)開發(fā)：藥物穩(wěn)定性優(yōu)化的典范

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作者：木子來源：CPhI制藥在線

2018-03-12

Agios旗下急性髓性白血病藥物AGI-120(Ivosidenib)已經(jīng)獲得美國FDA孤兒藥認(rèn)定，并已向FDA提交上市申請(qǐng)，在該藥物正要上市之際，讓我們一起來看看該藥物分子的優(yōu)化過程。

目前，Agios旗下急性髓性白血病藥物AGI-120(Ivosidenib)已經(jīng)獲得美國FDA孤兒藥認(rèn)定，并已向FDA提交上市申請(qǐng)，在該藥物正要上市之際，讓我們一起來看看該藥物分子的優(yōu)化過程。

我們知道，異檸檬酸脫氫酶（IDH1，IDH2）點(diǎn)突變被發(fā)現(xiàn)于多種腫瘤中，包括膠質(zhì)瘤、膽管癌、軟骨肉瘤以及急性髓性白血病。突變的IDH酶可以導(dǎo)致腫瘤代謝產(chǎn)物2-羥基戊二酸酯（2-HG）積累。由于2-HG結(jié)構(gòu)類似于α-酮戊二酸（α-KG），因此可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制α-KG雙加氧酶，從而影響細(xì)胞的正常分化并導(dǎo)致致瘤性轉(zhuǎn)變。

現(xiàn)有的研究證實(shí)，抑制IDH可有效減少增殖癌細(xì)胞的異化程度，因此，IDH被當(dāng)做一個(gè)癌癥代謝治療靶點(diǎn)來進(jìn)行藥物開發(fā)。新基和Agios共同開發(fā)的急性白血病藥物Enasidenib就是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)IDH2抑制劑。除此之外，Agios還曾報(bào)道過IDH1抑制劑AGI-5198，但該分子由于成藥性較差（主要為代謝穩(wěn)定性差），一直未進(jìn)入臨床研究，因此，Agios的研究人員一直在對(duì)該藥物分子進(jìn)行改構(gòu)修飾。

圖一 AGI-5198母核

Agios的研究人員指出：代謝實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AGI-5198代謝穩(wěn)定差的主要原因是，NADPH依賴的環(huán)己基（R1）和咪唑（R4）氧化。針對(duì)這些前期基礎(chǔ)，研究人員首先進(jìn)行了如下圖二所示結(jié)構(gòu)修飾。

圖二修飾得到AGI-14100

如圖二所示當(dāng)將AGI-5198中的咪唑環(huán)用甘氨酸氨基甲酸酯替換（化合物1），抑制效果有所提高，但代謝清除率依舊很高。將R2的甲基換成氯原子，并將R1替換成二氟環(huán)丁烷得到的化合物2抑制效果下降，但代謝穩(wěn)定性明顯提高。進(jìn)一步將甘氨酸氨基甲酸酯替換成脯氨酸甲酸酯得到化合物3，發(fā)現(xiàn)抑制活性保留，但代謝穩(wěn)定性（肝臟清除時(shí)間）未得到進(jìn)一步提高。通過對(duì)R4進(jìn)行的進(jìn)一步替換修飾，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)R4為4號(hào)位帶有吸電子取代的吡啶環(huán)時(shí)，可以讓分子得到理想的抑制活性及代謝穩(wěn)定性。進(jìn)一步將R3芳基5位進(jìn)行氟代得到了抑制活性在nM級(jí)別的高代謝穩(wěn)定性化合物AGI-14100。

AGI-14100進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)現(xiàn)再一次證明了其較高的抑制活性及代謝穩(wěn)定性。但遺憾的是，AGI-14100針對(duì)人孕烷X受體實(shí)驗(yàn)顯示其可能為一種細(xì)胞色素P450(CYP)誘導(dǎo)物。為應(yīng)對(duì)此問題，研究人員對(duì)AGI-14100進(jìn)行了進(jìn)一步修飾。

圖三進(jìn)一步修飾得到AGI-120

如圖三所示，進(jìn)一步的修飾與生物評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，R3為吡啶環(huán)取代的化合物AG-120擁有很好的抑制活性及穩(wěn)定性，且hPXR活性明顯下降。

圖四 2-HG抑制實(shí)驗(yàn)

針對(duì)AGI-120的進(jìn)一步活性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，對(duì)IDH1具有很高的選擇抑制性（不抑制IDH2）。同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，AGI-120可以透過血腦屏障，因而可以用于腦膠質(zhì)瘤的治療。

Agios公司研究人員指出，Agios旗下開發(fā)的IDH2抑制劑enasidenib，以及此次開發(fā)的IDH1抑制劑AGI-120提供了一種基于細(xì)胞分化的新型癌癥治療方法。臨床研究證實(shí)，AGI-120具有很高的安全性，且對(duì)實(shí)體瘤及惡性血液病均有較好效果，具有很大的市場(chǎng)開發(fā)潛力。目前，AGI-120作為急性髓性白血病藥物已經(jīng)獲得美國FDA孤兒藥認(rèn)定，并已向FDA提交上市申請(qǐng)，讓我們一起期待。

作者簡(jiǎn)介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)，長(zhǎng)期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(zhǎng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。

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