“高齡奶爸”不是好事！年齡越大，后代壽命可能越短 | PNAS

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2018-03-12

父親的年齡會(huì)對(duì)孩子的壽命產(chǎn)生什么影響呢？2月21日，PNAS雜志刊文：來自德國(guó)神經(jīng)退行性疾病中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，與擁有年輕父親的小鼠相比，擁有年老父親的小鼠壽命更短，且許多組織病理學(xué)和分子老化特征都加劇了。

圖片來源：PNAS（DOI：https://doi.org/10.1073/pnas.1707337115）

在西方社會(huì)，為人父母的平均年齡越來越大，這并非沒有“并發(fā)癥”。母親年齡較大長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是兒童健康的危險(xiǎn)因素。懷孕時(shí)父親的高齡，會(huì)對(duì)后代產(chǎn)生不利的影響，也已被證實(shí)。

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)新研究的Dan Ehninger博士說：“從統(tǒng)計(jì)學(xué)上講，相較于年輕父親的后代，某些疾病在年老父親的孩子中發(fā)生得更頻繁，如自閉癥、**分裂癥等。先前，已有許多流行病學(xué)研究描述了，父親年齡與后代健康狀況之間的關(guān)系。而我們想要解決的是，是否雄性生殖細(xì)胞中與年齡相關(guān)的生物學(xué)變化會(huì)對(duì)后代健康產(chǎn)生影響。”

DZNE scientists Dan Ehninger and colleagues studied intergenerational influences on aging. Source: DZNE / Daniel Bayer

年老父親的后代壽命更短

為了回答這一問題，科學(xué)家們對(duì)兩組小鼠進(jìn)行了評(píng)估，分別是：1）年輕鼠爸爸（young mouse-fathers）的后代；2）年老鼠爸爸的后代。其中，年輕鼠爸爸是在4個(gè)月大的時(shí)候進(jìn)行交配，這個(gè)年齡段的小鼠相當(dāng)于年輕成人；而年老鼠爸爸至少21個(gè)月大，已經(jīng)相當(dāng)于老年人了。

研究中，鼠媽媽的年齡都是4個(gè)月大。所有的后代都在相同的生活條件下長(zhǎng)大，從未與它們的父親接觸過。兩組小鼠分別在6個(gè)月和19個(gè)月大的時(shí)候接受了檢查。

參與該研究的Martin Hrab? de Angelis教授說：“我們研究了13種生物學(xué)參數(shù)，包括腎臟的沉積物、肺組織變化，以及與氧化應(yīng)激相關(guān)的蛋白質(zhì)改變等。這些參數(shù)先前已被證明會(huì)在小鼠自然衰老期間發(fā)生變化。”

分析結(jié)果顯示，與年輕鼠爸爸19個(gè)月大的后代相比，與衰老相關(guān)的特征“在年老鼠爸爸19個(gè)月大的后代中”更為顯著。此外，在壽命方面，父親年齡的影響也很明顯：年輕父親的后代要比年老父親的后代中位壽命（median lifespan）長(zhǎng)約2個(gè)月。

Source: pixabay / qimono

關(guān)鍵機(jī)制：甲基化傳遞

那么，究竟是什么導(dǎo)致了兩組后代的差異呢？科學(xué)家們并不認(rèn)為是后代的基因組缺陷導(dǎo)致了不同的發(fā)育。他們發(fā)現(xiàn)，兩組小鼠的突變率并沒有顯著差異。不過，小鼠父親的精子卻發(fā)生了重要的變化。這種變化與精子所攜帶的基因組上的表觀遺傳標(biāo)記（即甲基化）有關(guān)。

Ehninger博士說：“事實(shí)上，年輕鼠爸爸和年老鼠爸爸精子甲基化狀態(tài)存在顯著差異并不讓人驚訝，因?yàn)椋覀冎?lsquo;甲基化會(huì)隨著年齡和生活條件發(fā)生改變’已經(jīng)有一段時(shí)間了。我們的重要發(fā)現(xiàn)是，不同年齡鼠爸爸的后代也存在相似的DNA甲基化差異。這表明，這些表觀遺傳標(biāo)記可能傳給了下一代。”

“以前人們認(rèn)為，在精子和卵細(xì)胞融合的過程中，父親的表觀遺傳標(biāo)記會(huì)完全被消除。然而，現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)，從父親基因組中消除甲基化標(biāo)記的過程是不徹底的。”Ehninger博士進(jìn)一步解釋道。

該研究還證實(shí)，這種“甲基化消除的不徹底”影響了具有調(diào)節(jié)壽命和年齡相關(guān)病理作用的基因。年老鼠爸爸后代的mTORC1信號(hào)通路的激活狀態(tài)增加了。該通路是生長(zhǎng)和許多代謝過程的重要調(diào)節(jié)者。

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)

不能直接應(yīng)用于人類

對(duì)于這些發(fā)現(xiàn)對(duì)人類又有怎樣的影響，Ehninger博士表示：“在這項(xiàng)研究中，我們所描述的是哺乳動(dòng)物模型生物（mammalian model organism）中的基本機(jī)制。這些可能與人類有關(guān)，但不能直接應(yīng)用于人類。不過，我們的發(fā)現(xiàn)為繼續(xù)在人類中開展相關(guān)研究提供了一個(gè)很好的理由。”

參考資料：

Laboratory Study Shows that Father’s Age Can Affect Offspring Lifespan

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