近日，Arena Pharmaceuticals宣布其Etrasimod用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的II期臨床試驗取得積極頂線結(jié)果，與安慰劑相比每日口服2mg Etrasimod的患者在所有的主要、次要和臨床緩解終點上都表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)上的顯著提高，并且安全性數(shù)據(jù)優(yōu)秀。
潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）是種因長期失調(diào)的免疫反應(yīng)造成的慢性疾病，在大腸或結(jié)腸的黏膜中產(chǎn)生持久的炎癥和潰瘍，癥狀主要有腹瀉、大便帶血等。UC患者的病情通常會反復(fù)發(fā)作，癥狀通常會隨著時間而發(fā)展，還可能會使患者衰弱，有時還會導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥。潰瘍性結(jié)腸炎是世界范圍內(nèi)最常見的炎癥性腸病，歐洲每198人中就有1人，北美每402人中就有1人患有潰瘍性結(jié)腸炎。目前可以的治療UC的方法在某些方面都存在一定的局限性，如副作用、耐受性、有效性等。
在炎癥和自身免疫性疾病領(lǐng)域具有一定話語權(quán)的Celgene，在上個月剛剛宣布了一項在UC患者中評估Apremilast（Otezla）的II期臨床試驗結(jié)果，與安慰劑組相比Apremilast組的患者有較高比例達到臨床緩解。此前Celgene在2015年以72億美元收購Receptos并獲得其核心研發(fā)藥物Ozanimod，一種新型口服選擇性鞘氨醇1磷酸受體（S1P1R）調(diào)節(jié)劑，其對于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥和UC的治療均具有出色的表現(xiàn)，有望成為Celgene的又一重磅藥物。
Etrasimod（APD334）是由Arena Pharmaceuticals研發(fā)的與Ozanimod結(jié)構(gòu)類似的S1P1R調(diào)節(jié)劑，其通過有選擇性地以S1P受體亞型1、4和5為靶標，同時避開亞型2和3，提供全身和局部細胞調(diào)節(jié)。前期的臨床試驗中Etrasimod顯示出了可能是同類的藥代和藥效動力學(xué)，具有起效快及T淋巴細胞可迅速恢復(fù)的優(yōu)勢。
Arena相信Etrasimod的更強的藥理學(xué)和藥代動力學(xué)會使其在眾多自身免疫性疾病的臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出色，2017年Arena的CEO Amit Munshi就曾表示Etrasimod和Ozanimod相似卻更優(yōu)秀，"我們相信Etrasimod在安全性及潛在有效性方面都要超過Ozanimod。"
Etrasimod的分子結(jié)構(gòu)式（來源于MCE）
2018年3月19日，Arena公布了一項隨機、安慰劑對照，用以評估不同劑量（1mg和2mg）的Etrasimod治療中度至重度UC患者的安全性及有效性的臨床II期試驗結(jié)果，這項II期臨床試驗OASIS在16個國家與地區(qū)開展，共有156名患者參與試驗。試驗數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比每日口服2mg Etrasimod的患者在所有的主要、次要和臨床緩解終點上都表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)上的顯著提高，同時安全性數(shù)據(jù)表明其可能是同類。
與安慰劑組相比，在第12周時Etrasimod 2mg試驗組3因素（大便頻率、直腸出血和內(nèi)窺鏡）梅奧評分在統(tǒng)計學(xué)上顯著性提高0.99（p=0.009）分，Etrasimod 1mg試驗組3因素梅奧評分在統(tǒng)計學(xué)上未能達到顯著性提高為0.43（p=0.146）分。同時與安慰劑組相比，Etrasimod 2mg試驗組的多數(shù)患者取得內(nèi)窺鏡緩解率的顯著提高（41.8% vs. 17.8%, p = 0.003）。
根據(jù)3因素梅奧評分評定，Etrasimod 2mg試驗組33.0%的患者達到臨床緩解，相較于安慰劑組的8.1%（p < 0.001）。按照3因素梅奧評分評定，Etrasimod 2mg試驗組24.5%的患者達到臨床緩解，相較于安慰劑組的6.0%（p = 0.004）。
安全性數(shù)據(jù)方面，UC患者對Etrasimod的耐受性良好，較少的患者出現(xiàn)嚴重不良事件，在Etrasimod 2mg、1mg和安慰劑組的比例分別為0%、5.8%和11.1%。
到目前的試驗為止，Etrasimod對心率及心房傳導(dǎo)的影響很低。同時與安慰劑組相比，未出現(xiàn)肝功能檢查增強、黃斑水腫或肺功能檢查異常等報告。
這項Etrasimod的積極頂線數(shù)據(jù)對于Arena無異于一針強心劑，將Arena從谷底拉回到人們的視野中，數(shù)據(jù)公布當天Arena的股價即上漲了25%。同時這項II期數(shù)據(jù)也加固Arena的研發(fā)管線，其準備盡快開展Etrasimod的III期臨床試驗。雖然有些投資者由于2月底FDA拒絕Celgene的Ozanimod治療多發(fā)性硬化癥藥物的NDA申請而感到憂慮，但來自Leerink的分析員并不以為然，表示在Etrasimod前期的I期研究中沒有表現(xiàn)出任何影響心率的跡象，并不會出現(xiàn)像Ozanimod的安全性數(shù)據(jù)不足的情況。
Preston Klassen（圖片來源于Endpoints）
"我們相信這些數(shù)據(jù)支持Etrasimod在UC臨床II期試驗進一步推進，并且會繼續(xù)努力以拓寬Etrasimod在其他未滿足的免疫疾病及炎性疾病的潛在效用。"Arena的執(zhí)行副總裁和首席醫(yī)療研發(fā)官Preston Klassen講到，"與去年Ralinepag積極的II期結(jié)果一起，這對于公司未來的發(fā)展具有里程碑的意義，使我們確信Arena具有研發(fā)業(yè)內(nèi)小分子合成藥物的潛力。"
參考來源：
1. Arena bounces back. Stock soars on ozanimod rival's PhII success；
2. Arena Pharmaceuticals Reports Positive Phase 2 Results from the OASIS Trial for Etrasimod in Patients with Ulcerative Colitis
作者簡介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)以及研究進展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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