陳賽娟、蒙國宇等揭示癌蛋白DUX4/IGH在白血病中的發(fā)病機制

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2018-03-23

近日，附屬瑞金醫(yī)院、上海市血液學(xué)研究所、醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點實驗室的蒙國宇團隊與陳竺、陳賽娟團隊合作，針對B-ALL(急性B淋巴細胞白血病)致病基因DUX4/IGH展開了系列研究，闡明了DUX4/IGH如何驅(qū)動B-ALL發(fā)病的具體分子和結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)。

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）為起源于淋巴干祖細胞克隆增殖的血液系統(tǒng)惡性疾病，并且它是兒童中最常見的白血病類型。近日，附屬瑞金醫(yī)院、上海市血液學(xué)研究所、醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點實驗室的蒙國宇團隊與陳竺、陳賽娟團隊合作，針對B-ALL(急性B淋巴細胞白血病)致病基因DUX4/IGH展開了系列研究，闡明了DUX4/IGH如何驅(qū)動B-ALL發(fā)病的具體分子和結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)。相關(guān)成果發(fā)表于血液學(xué)領(lǐng)域知名雜志Leukemia（IF=~12）。

位于4號染色體端粒上的DUX4基因序列插入到14號染色體上的免疫球蛋白重鏈（IGH）內(nèi)部，形成DUX4/IGH融合基因并異常高表達，其存在是B-ALL分類的一個重要新型標(biāo)志物。DUX4蛋白是一個雙同源盒轉(zhuǎn)錄因子，包含氮端兩個識別DNA的同源結(jié)構(gòu)域HD1和HD2，以及碳端招募相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的CTD結(jié)構(gòu)域。DUX4的表達異常先前報道于面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）。在本研究中，蒙國宇團隊通過分析ChIp-seq數(shù)據(jù)并挖掘出DUX4與下游靶基因結(jié)合的核心DNA序列。該團隊大膽假設(shè)，DUX4/IGH癌蛋白與靶點基因結(jié)合可能是白血病發(fā)病的重要節(jié)點事件，并通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)為重要切入點，探究DUX4/IGH引發(fā)白血病的致病機理。申請人團隊首先通過晶體學(xué)手段解析出2種不同的DUX4結(jié)構(gòu)，即不與DNA底物結(jié)合的Apo-DUX4和與DNA結(jié)合的DUX4-DNA復(fù)合物結(jié)構(gòu)。然后，通過結(jié)構(gòu)比對確認(rèn)DUX4/IGH與靶基因（TAATCTAAT）結(jié)合的方式和相互作用的空間位點。在結(jié)構(gòu)生物學(xué)的基礎(chǔ)上，通過定點突變，在分子、細胞和動物水平上分別進行功能驗證。研究結(jié)果一致指出，DUX4-DNA的結(jié)合對白血病發(fā)病有非常重要的意義：破壞DUX4與DNA的結(jié)合將嚴(yán)重抑制DUX4/IGH對靶基因的激活，進而破壞DUX4/IGH對B細胞的分化抑制、增殖效應(yīng)等癌蛋白功能。

這項研究在一定程度上闡釋了DUX4/IGH在B-ALL中的發(fā)病機制。改變或抑制其與DNA的相互作用可能會抑制白血病的發(fā)生，從而為治療該類白血病提供新的靶點，同時也為白血病的治療提供新思路。蒙國宇研究員和陳賽娟研究員為該文共同通訊作者，博士研究生董雪、博士后張偉娜、博士后武海燕和副研究員黃金艷為共同第一作者。

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