淀粉樣病斑（amyloid plaques）是阿爾茲海默癥（AD）典型的病例特征，主要由β-淀粉樣蛋白（Aβ）組成。此外，還有一種致病蛋白也同樣參與了病斑的形成，即載脂蛋白E（APOE）。因?yàn)榻M成比例較小，所以并未受重視。
現(xiàn)在，來(lái)自于華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，一種抗體不僅僅可以靶向APOE蛋白，還可以清除病斑，有望在疾病早期（癥狀出現(xiàn)之前）阻止由蛋白病斑引發(fā)的大腦損傷。
APOE基因、APOE抗體
APOE蛋白是一種參與膽固醇代謝、運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，其編碼基因ApoE具有三個(gè)主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。已有研究表明，ApoE4是阿爾茲海默癥的已知遺傳風(fēng)險(xiǎn)。
華盛頓大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科主任David Holtzman教授團(tuán)隊(duì)在之前的研究中已經(jīng)證實(shí)，一種基于DNA的化合物（靶向APOE）能夠減少由淀粉樣蛋白斑塊造成的損傷。
他們致力于開(kāi)發(fā)識(shí)別、結(jié)合APOE蛋白的抗體。具體而言，一旦抗體附著于目標(biāo)蛋白上，后者會(huì)更容易引起免疫細(xì)胞的“注意”。研究人員推測(cè)，附近的淀粉樣蛋白也有可能會(huì)和APOE一起被清除。
最新研究進(jìn)展
研究團(tuán)隊(duì)以小鼠（攜帶人類(lèi)APOE基因突變、大腦內(nèi)淀粉樣蛋白表達(dá)過(guò)量）為模型，檢測(cè)了多種抗體（由團(tuán)隊(duì)和Denali Therapeutics公司合作開(kāi)發(fā)）與APOE蛋白結(jié)合的效果。
每周，研究人員會(huì)給小鼠注射APOE抗體或者安慰劑。試驗(yàn)持續(xù)6周后，他們通過(guò)測(cè)量小鼠大腦內(nèi)蛋白病斑的體積評(píng)估抗體的干預(yù)效果。
結(jié)果顯示，有一款抗體——HAE-4，能夠?qū)⒉“呓抵烈话胨?。而且，HAE-4抗體對(duì)于血液中的APOE蛋白沒(méi)有影響。考慮到APOE在運(yùn)輸脂肪、膽固醇方面起著重要作用，所以這一抗體讓團(tuán)隊(duì)很驚喜。同時(shí)，這也引發(fā)了一個(gè)疑惑——為什么抗體僅僅靶向大腦中的APOE（不影響血液中的蛋白）？
“我們發(fā)現(xiàn)，蛋白病斑中的APOE結(jié)構(gòu)與血液中的蛋白結(jié)構(gòu)不同。而HAE-4抗體僅僅只識(shí)別位于大腦病斑中的APOE。” Holtzman解釋道。
選擇另辟蹊徑
“蛋白病斑的累積通常持續(xù)多年，且不可逆轉(zhuǎn)。”David Holtzman教授表示，“如果我們能夠及早地清除斑塊，那么有可能停止其對(duì)大腦的傷害，從而減緩健忘、認(rèn)知能力下降等典型病癥。”
但是，清除蛋白病斑的抗體研發(fā)并不順利，甚至于會(huì)產(chǎn)生炎癥、大腦腫脹等副作用?，F(xiàn)在，靶向APOE蛋白的抗體有望成功清除大腦中的病斑，且引發(fā)破壞性免疫反應(yīng)的概率相對(duì)較小。對(duì)此，Holtzman認(rèn)為是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的β-淀粉樣蛋白抗體靶向的是組成病斑“大頭”，而APOE抗體只針對(duì)病斑的很小一部分。這意味著，APOE抗體引發(fā)的免疫反應(yīng)相對(duì)較少，從而有利于規(guī)避副作用。
Holtzman團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)深入研究，期待盡早明確HAE-4抗體的安全性和有效性。
參考資料：
Antibody removes Alzheimer's plaques, in mice
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