大約在100年前,著名的生理學(xué)家Otto Warburg教授與他的同事們發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞一個有趣的現(xiàn)象:和正常細(xì)胞相比,癌細(xì)胞要消耗更多的葡萄糖。這聽起來很合理——癌細(xì)胞是一類需要快速分裂和增殖的惡性細(xì)胞,當(dāng)然需要更多的能量。
▲Otto Warburg教授等人的發(fā)現(xiàn)帶來了一個百年謎團(tuán)(圖片來源:See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons)
可是對這些癌細(xì)胞的進(jìn)一步分析,卻催生了一個巨大的謎題:我們知道細(xì)胞主要有兩種代謝葡萄糖的方式,一種是通過線粒體的有氧呼吸,另一種則是發(fā)酵(無氧途徑的一種)。前者產(chǎn)生能量(ATP)的效率要遠(yuǎn)高于后者。但令人意外的是,將近80%的癌細(xì)胞會使用發(fā)酵來獲取能量。為什么癌細(xì)胞不用效率更高的代謝方式呢?這個被稱為“Warburg效應(yīng)”的問題深深困擾了百年來的癌癥科學(xué)家們。
來自著名癌癥研究機(jī)構(gòu)貝勒醫(yī)學(xué)院(Baylor College of Medicine)的一支團(tuán)隊意外地發(fā)現(xiàn)了這個問題的答案。這項研究的主要負(fù)責(zé)人之一Bert O'Malley教授曾在多年前與團(tuán)隊一道發(fā)現(xiàn)了一種叫做SRC-3的轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白。這類蛋白在大部分癌細(xì)胞里會過量表達(dá),而它會進(jìn)一步“啟動”引起異常生長、癌癥轉(zhuǎn)移、乃至癌癥耐藥的基因,可以說是部分癌癥的一大罪魁禍?zhǔn)住?/p>
▲本研究的負(fù)責(zé)人之一Bert O'Malley教授(圖片來源:貝勒醫(yī)學(xué)院)
研究人員們也發(fā)現(xiàn),癌細(xì)胞往往會“改造”SRC-3蛋白。比如,如果在SRC-3蛋白上加上一個磷酸基團(tuán),這個蛋白的活性就會大大增加,誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生。這個磷酸基團(tuán)又會進(jìn)一步提高SRC-3的轉(zhuǎn)錄水平,形成惡性循環(huán)……
那么,細(xì)胞里的哪些“共犯”會提高SRC-3的活性呢?研究人員們通過篩選,發(fā)現(xiàn)一種叫做PFKFB4的蛋白起到了主要的調(diào)控作用。這讓研究人員大為意外。
“這完全出乎我們的預(yù)料,”該研究的第一作者Subhamoy Dasgupta博士說道:“我們只知道PFKFB4能給Warburg通路里的糖分子添加磷酸基團(tuán)。沒有人想到它居然還能給蛋白質(zhì)添加磷酸基團(tuán)!”
更令人激動的發(fā)現(xiàn)還在后頭!研究人員們意識到,PFKFB4可能通過給SRC-3添加上磷酸基團(tuán),讓后者變成一個癌癥驅(qū)動蛋白。換句話說,如果我們能消除或抑制PFKFB4,就有望“關(guān)閉”潛在的致癌變化。在小鼠模型中,這一假設(shè)得到了驗證。研究人員們發(fā)現(xiàn),如果移除腫瘤里的PFKFB4或SRC-3,就幾乎能徹底消除乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。此外,抑制SRC-3的磷酸化也能起到同樣的效果。這些研究表明PFKFB4介導(dǎo)的SRC-3磷酸化的確是誘發(fā)癌癥的關(guān)鍵,也為未來的癌癥療法開發(fā)提供了兩個潛在靶點。
▲針對SCR-3或PFKFB4,可以縮小腫瘤的體積(圖片來源:《自然》)
這個今日在線發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上的研究回答了百年來困擾腫瘤學(xué)家的難題。“癌細(xì)胞明明需要大量的能量來維持生長,為什么它們還傾向使用產(chǎn)生ATP較少的通路?Warburg通路對癌細(xì)胞來說難道能帶來什么優(yōu)勢嗎?我們的研究吹散了這些謎團(tuán)。” O'Malley教授說道。
原來,癌細(xì)胞早就做出了選擇。誠然,他們選擇的代謝通路產(chǎn)生能量的效果不高,但卻能極大地幫助它們擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。很不幸,狡詐的癌細(xì)胞選擇的道路對癌癥擴(kuò)散是有利的。
▲該研究找到了潛在的抗癌新通路(圖片來源:《自然》)
但一旦識破癌細(xì)胞的策略,我們就有望帶來新的抗癌方法。“這項研究的有趣之處在于我們解決了這個百年來的謎題。我們的發(fā)現(xiàn)也能帶來更多未來療法的靶點??紤]到乳腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是臨床上的一大挑戰(zhàn),這些潛在新療法非常重要。” O'Malley教授補(bǔ)充道。
參考資料:
[1] Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer
[2] Answers to 100-year-old mystery point to potential breast cancer therapies
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