國內(nèi)PD-(L)1單抗研發(fā)全景恒瑞、信達率先上市之爭遭遇阻礙

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作者：滄海月瑩來源：米內(nèi)網(wǎng)

2018-04-09

3月27日，朋友圈傳出“信迪單抗被勸退”的消息，引起一時嘩然。而在今年2月14日，恒瑞醫(yī)藥公告稱，經(jīng)與Incyte協(xié)商，雙方簽訂了終止合作開發(fā)PD-1單克隆抗體SHR-1210的協(xié)議。兩大國內(nèi)頂尖研發(fā)藥企在PD-(L)1單抗領(lǐng)域研發(fā)之路并非一片坦途，國產(chǎn)PD-(L)1單抗率先上市之爭仍在繼續(xù)。

350億龐大市場，引得諸多企業(yè)紛紛布局

腫瘤免疫治療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1抑制劑自問世以來就受到藥物研發(fā)者熱切關(guān)注。PD-1/PD-L1抑制劑2017年的全球市場份額已超過100億美元，并且到2025年將以23.4%的復(fù)合年增長率增長，預(yù)計峰值能達到350億美元，龐大的市場引發(fā)了國內(nèi)外大小企業(yè)激烈的爭奪戰(zhàn)。

目前全球已經(jīng)上市五款PD-(L)1單抗，正處于處于百時美施貴寶一路領(lǐng)先，默沙東緊追不舍，醫(yī)藥巨頭羅氏、默克和阿斯利康陸續(xù)進入廝殺的局面。百時美施貴寶、默沙東的兩大重磅PD-1單抗之間差距越發(fā)縮小，預(yù)計2018年默沙東將實現(xiàn)反超。百時美施貴寶Opdivo于2017年11月2日提交了中國上市申請，預(yù)計今年上半年能夠獲批，面對國內(nèi)龐大的抗腫瘤市場，將進一步占得先機。默沙東Keytruda則于2018年2月11月提交了中國上市申請，極有可能成為第二款在國內(nèi)上市的PD-(L)1單抗，預(yù)計2018Q3獲批。國內(nèi)企業(yè)雖然稍有落后，但也在緊鑼密鼓的進行布局，截止目前，已有超過10家企業(yè)已開展臨床試驗，其中君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州處于研發(fā)第一梯隊，競爭異常激烈。

23款國產(chǎn)PD-(L)1單抗，熱門領(lǐng)域已初現(xiàn)泡沫

表1：國內(nèi)企業(yè)PD-(L)1單抗研發(fā)現(xiàn)狀一覽

(來源：米內(nèi)網(wǎng)整理，主要統(tǒng)計國內(nèi)臨床試驗情況)

目前共有23款國產(chǎn)PD-(L)1單抗正在緊鑼密鼓的推進中，其中君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州便是其中的佼佼者。目前進度相對領(lǐng)先的是君實生物，2018年3月9日，君實生物宣布JS001的新藥上市申請獲CDE正式受理，適應(yīng)癥為黑色素瘤。JS001是國內(nèi)企業(yè)首個獲得CFDA 臨床試驗批件的PD-1單抗，目前正與國內(nèi)多家臨床中心開展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余個適應(yīng)癥 I~III 期臨床試驗。信達生物的信迪單抗注射液(PD-1單抗)上市申請于2017年12月13日獲CDE受理，適應(yīng)癥是霍奇金淋巴瘤，目前該上市申請已被撤回。恒瑞醫(yī)藥和百濟神州的PD-1單抗產(chǎn)品處于III期試驗階段，適應(yīng)癥均為非小細胞肺癌、食道癌和肝細胞癌。眾多資本涌入PD-(L)1單抗，能夠從中獲勝的企業(yè)終究是少數(shù)，泡沫已經(jīng)逐漸形成。

光環(huán)與壓力，恒瑞、信達PD-1研發(fā)之路遭受阻礙

恒瑞SHR-1210，血管瘤副作用成了阻礙

恒瑞的PD-1單抗SHR-1210，是國內(nèi)最早進入三期臨床試驗的PD-(L)1單抗，身上籠罩著多重光環(huán)。2015年5月江蘇恒瑞以2500萬美元首付加總額可達7.7億美元里程金將其PD-1抗體SHR-1210海外(中國大陸、港澳臺以外)權(quán)益出售給美國制藥公司Incyte，成為了一時佳話。而在今年2月14日，恒瑞醫(yī)藥公告稱，經(jīng)與Incyte協(xié)商，雙方簽訂了終止合作開發(fā)PD-1單克隆抗體SHR-1210的協(xié)議，兩大知名藥企的合作在此暫時畫上了一個句號，值得一提的是Incyte在去年10月以9億美元從MacroGenis引進了另一款PD-1單抗藥物MGA012所有適應(yīng)癥的全球開發(fā)和商業(yè)權(quán)利，該舉動耐人尋味。而自2017年下半年開始便有消息稱“參加了恒瑞PD-1臨床試驗的病友，很多都出現(xiàn)血管瘤的癥狀，部分受試者已經(jīng)因此退出試驗”。在2017年ASCO(美國臨床腫瘤學(xué)會)上，一篇《Phase I study of the antiPD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章公布58名患者不良反應(yīng)情況，有79.3%的受試者出現(xiàn)反應(yīng)性毛細血管瘤癥狀。廣泛的副作用、合作者的退出，恒瑞醫(yī)藥并未以直接公布正面積極的臨床試驗結(jié)果用以回應(yīng)這些不利消息，一切的疑問均需要時間去等待最后的結(jié)果。

圖1：某受試者血管瘤副作用圖片

(圖片來源：業(yè)內(nèi)知名分析師疑夕微博)

信達IBI308，被勸退!?其實是主動撤回

2017年12月13日，信達生物提交的信迪單抗注射液(IBI308)的上市申請(CXSS1700038)獲得CDE承辦受理。這是首個國產(chǎn)PD-1單抗上市申請，也是繼百時美施貴寶Opdivo之后第2個提交中國上市申請的PD-1/PD-L1單抗。當(dāng)時信達提交PD-1單抗上市申請的消息也是轟動一時，但也引來了諸多質(zhì)疑。其中質(zhì)疑點之一就在于信迪單抗注射液在臨床試驗階段到上市申請階段的“快”，根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)MED中國藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0顯示，自2016年1月25日信達生物提交信迪單抗的臨床申請之后，2016年8月17日該品種獲得臨床批件，項目名稱為IBI308，2017年12月13日，信迪單抗注射液提交上市申請獲得CDE承辦受理。從最初的提交臨床試驗申請到提交上市申請，這前后共用了1年11個月零9天，速度可謂是非常的快。信迪單抗報產(chǎn)的適應(yīng)癥為霍奇金淋巴瘤，對應(yīng)的臨床試驗登記號為CTR20170281,該適應(yīng)首次公開日期為2017年4月17日，登記信息中顯示入組人數(shù)為90人，受試者每三周靜脈注射一次，最多治療時間為24個月。90名受試者，入組、體檢、準(zhǔn)備……并且完成給藥后6個月的觀察、統(tǒng)計、出報告，并在第7個月報產(chǎn)該適應(yīng)癥，信迪單抗的快也讓其遭受不少質(zhì)疑聲(其中“提前揭盲”的質(zhì)疑聲最多)。此次的主動撤回，是信達與CDE進行過多輪溝通，最后做出的決定，將會在之后補充材料后再進行申請，屬于正常程序，而具體需要的時間很難估算，最終結(jié)果讓我們耐心等待。

圖2：信迪單抗注射液在米內(nèi)網(wǎng)MED中國藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0搜索結(jié)果

結(jié)語

自2015年藥審改革以來，許多激勵新藥研發(fā)的政策落地實施，眾多資本也涌入諸如PD-(L)1單抗、CAR-T療法等熱門領(lǐng)域。國內(nèi)目前已有接近20家企業(yè)布局了PD-(L)1單抗領(lǐng)域，并在不同瘤種中開展臨床試驗。研發(fā)之路道阻且長，走在前列的恒瑞、信達均不同程度的遭遇一定阻礙，而像百時美施貴寶、默沙東的兩款重磅PD-1單抗宛如兩座大山一樣橫在國內(nèi)企業(yè)的面前。到底誰會成為國內(nèi)第一家PD-(L)1單抗獲批上市的企業(yè)?我們拭目以待。

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