近日，《美國人類遺傳學(xué)雜志（American Journal of Human Genetics）》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)由美國國立衛(wèi)生研究院的基因組學(xué)和全球健康研究中心開展的一項(xiàng)重大研究成果：科學(xué)家通過基因測序梳理出在7300年的時(shí)間跨度里，鐮狀紅細(xì)胞突變在全球傳播的宏偉歷史。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于鐮狀細(xì)胞貧血的防治有著重要的指導(dǎo)意義。

       紅細(xì)胞是人體內(nèi)傳遞氧氣的重要載體。正常紅細(xì)胞像個(gè)圓盤，兩面的中心都凹進(jìn)去一點(diǎn)。如果紅細(xì)胞形狀變化，變成狹長的鐮刀樣，就會(huì)發(fā)生一種稱為鐮狀細(xì)胞貧血(Sickle-cell disease, SCD)的遺傳性血液疾病。

       ▲正常紅細(xì)胞和鐮狀細(xì)胞（圖片來源：By OpenStax College [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], via Wikimedia Commons）

       鐮狀細(xì)胞貧血的兩個(gè)主要癥狀是長期貧血和血管經(jīng)常堵塞。截至2015年, 全球大約有440萬人患有鐮刀型紅血球疾病，另外有4300萬人有鐮狀細(xì)胞特征。鐮狀細(xì)胞貧血仍然是沉重的公共健康負(fù)擔(dān)。在許多貧窮國家，大多數(shù)兒童從5-6個(gè)月就會(huì)發(fā)病，很年輕的時(shí)候就失去生命。在美國，患者的平均壽命也只有40幾歲。

       1900年，美國醫(yī)生首次發(fā)現(xiàn)鐮狀細(xì)胞貧血。這種疾病因?yàn)闀?huì)導(dǎo)致血紅細(xì)胞的形狀改變而得名。醫(yī)生們隨后在非裔美國人中發(fā)現(xiàn)了更多病例。8%的非裔美國人都存在血紅細(xì)胞形狀異常，但是大多數(shù)人并不會(huì)出現(xiàn)癥狀。

       1950年才解開了這個(gè)謎團(tuán)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了攜帶1個(gè)和2個(gè)鐮狀細(xì)胞基因突變拷貝的人，在疾病表現(xiàn)上完全不同。只有1個(gè)基因突變拷貝的人通常沒有癥狀, 他們是鐮狀細(xì)胞突變攜帶者。同時(shí)，研究者還陸續(xù)在美國之外的世界其他地方發(fā)現(xiàn)更多的鐮狀細(xì)胞貧血病例，包括非洲的大部分地區(qū)，尼日利亞，西非和坦桑尼亞。近東地區(qū)的某些地方、印度和歐洲南部如希臘發(fā)病率也很高。

       這么廣泛的疾病分布不合常理。因?yàn)槿绻z傳2個(gè)基因突變拷貝會(huì)導(dǎo)致致死性疾病，這個(gè)突變會(huì)逐漸失去遺傳進(jìn)化優(yōu)勢而變得罕見，而不是常見。

       1954年，一個(gè)南非的遺傳學(xué)家Anthony C. Allison博士觀察到，烏干達(dá)的人如果攜帶1個(gè)鐮狀細(xì)胞基因突變拷貝，得瘧疾的概率會(huì)遠(yuǎn)低于正常人。接下來的研究證實(shí)了Allison博士的發(fā)現(xiàn)。鐮狀細(xì)胞突變通過餓死瘧原蟲，而抵抗了瘧疾的發(fā)生。瘧原蟲依靠血紅蛋白而生存，一旦血紅蛋白異常，它們就失去營養(yǎng)來源。

       ▲含有瘧疾寄生蟲的紅細(xì)胞的裂殖子釋放（圖片來源：123RF）

       早期的遺傳學(xué)研究表明，鐮狀細(xì)胞突變含有五種不同種類（稱為單倍型）。并且以突變最常出現(xiàn)的地名來命名：阿拉伯/印度，貝寧，喀麥隆，中非共和國和塞內(nèi)加爾。這些單倍型對(duì)于診斷鐮狀細(xì)胞性貧血十分重要，因?yàn)橛行╊愋蜁?huì)導(dǎo)致的癥狀更加嚴(yán)重。

       一些研究人員認(rèn)為五種單倍型是該基因在五個(gè)不同地方發(fā)生了五次突變的證據(jù)。其他研究人員則認(rèn)為基因突變概率不可能這么高。鐮狀紅細(xì)胞突變的來源，因此成為學(xué)術(shù)界的一個(gè)爭論。美國國立衛(wèi)生研究院的這項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，解開了這個(gè)懸而未決的問題。單倍型為科學(xué)家們提供了探索基因突變歷史的機(jī)會(huì)。

       在這項(xiàng)登上《美國人類遺傳學(xué)雜志》的研究中，研究者對(duì)全球2932個(gè)人進(jìn)行了基因組測序，發(fā)現(xiàn)156個(gè)人——大多數(shù)是非洲人——攜帶1個(gè)鐮狀細(xì)胞基因突變拷貝。通過進(jìn)一步檢測了這些人的突變基因周圍的DNA序列，大多數(shù)序列都完全一致，除了少數(shù)位點(diǎn)不同。綜合以上發(fā)現(xiàn)，研究人員得出結(jié)論，這156個(gè)人從7300多年前的同一個(gè)人身上遺傳到相同的突變。這種突變大約在7300年前在西非出現(xiàn)。后來，移民將這種突變傳播到非洲的大部分地區(qū)，然后到達(dá)全世界。無論這些地方是否有瘧疾流行，這個(gè)瘧疾保護(hù)性基因都茁壯成長——但隨之而來的是鐮狀細(xì)胞貧血癥。

       新發(fā)現(xiàn)同時(shí)解釋了基因突變?yōu)槭裁磿?huì)遺傳給百萬個(gè)后代。這可以描訴為一個(gè)漫長的人類變遷的故事。

       幾千年前，一次偶然的基因突變，悄然改變了撒哈拉沙漠上一個(gè)孩子的血紅蛋白。因?yàn)橥蛔冎话l(fā)生在他的一個(gè)血紅蛋白基因拷貝上，因此是無害的。這個(gè)孩子健康地活下來，組成家庭，并將這個(gè)突變傳給他的后代。

       隨著草原變成沙漠，狩獵采集者的后代成為牧民和農(nóng)民，他們稱為班圖人（Bantu）。這個(gè)突變在人群中傳遞了幾代人，因?yàn)橐粋€(gè)很好的理由——攜帶這個(gè)突變基因的人幸免于該地區(qū)對(duì)人類的威脅之一：瘧疾。在農(nóng)耕時(shí)代，蚊子的出現(xiàn)導(dǎo)致瘧疾的傳播。班圖人在土地上農(nóng)耕，可能促進(jìn)了蚊子傳播瘧疾。這些昆蟲通過將卵產(chǎn)在農(nóng)場周圍的積水中而得到繁殖。瘧疾的加劇可能加速了保護(hù)性鐮狀細(xì)胞突變的傳播。

       在接下來的幾千年中，攜帶突變的班圖人遷移到非洲東部，中部和南部的大部分地區(qū)。

       后來，非洲人將突變帶到世界各地。移民潮先是涌向近東地區(qū)。隨著不同種族的人群之間進(jìn)行婚配，這種突變到達(dá)了更遠(yuǎn)的地方，進(jìn)入歐洲和印度。一些被奴隸買賣的西非人把鐮狀細(xì)胞突變帶到美洲。

       雖然鐮狀細(xì)胞突變會(huì)出現(xiàn)在世界各地，但是不同地方的鐮狀細(xì)胞貧血發(fā)病率出現(xiàn)差異。在瘧疾流行的地方，鐮狀細(xì)胞突變?yōu)槿祟愄峁┝吮Ｗo(hù)，因此變得普遍。但在瘧疾比較罕見的地方如非洲南部，突變則變得罕見。例如在瘧疾不常見的美國，這種突變的進(jìn)化優(yōu)勢較少，導(dǎo)致了非洲裔美國人中鐮狀細(xì)胞貧血的發(fā)病率比非洲人低。

       ▲鐮狀細(xì)胞基因突變(左)和瘧疾(右)在全球的分布地區(qū)高度重合（圖片來源：Muntuwandi at English Wikipedia [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html), via Wikimedia Commons）

       隨著基因突變代代遺傳，一些孩子會(huì)同時(shí)遺傳到了2個(gè)鐮狀細(xì)胞基因拷貝突變，而不是1個(gè)。他們不能產(chǎn)生正常的血紅蛋白，紅細(xì)胞變得有缺陷，堵塞了血管。這種稱為鐮狀細(xì)胞貧血的疾病，會(huì)導(dǎo)致極度疼痛，呼吸困難，腎衰竭甚至中風(fēng)。

       在早期的人類社會(huì)，患有鐮狀細(xì)胞貧血的孩子活不過5歲。然而，攜帶1個(gè)鐮狀細(xì)胞基因拷貝突變因?yàn)閷?duì)抗瘧疾，得到廣泛的遺傳。

       經(jīng)過250代人到了今天，鐮狀細(xì)胞突變已經(jīng)遺傳到上百萬人身上。大多數(shù)攜帶者都生活在非洲，歐洲，中東和印度也有分布。這些攜帶者每年會(huì)生出30萬患有鐮狀細(xì)胞貧血的后代。

       這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)理解鐮狀細(xì)胞貧血疾病有很大幫助。通過理解鐮狀細(xì)胞貧血的歷史，有望改變這種疾病的治療現(xiàn)狀。英格蘭Warwick大學(xué)的瘧疾專家Penman博士認(rèn)為：“鐮狀細(xì)胞是人類進(jìn)化的一個(gè)罕見例子，我們對(duì)歷史發(fā)生的事件以及原因有了深入了解。”

       接下來，研究者打算對(duì)該新研究中發(fā)現(xiàn)的不同遺傳突變類型深入研究，這可能有助于解釋為什么鐮狀細(xì)胞突在某些人身上會(huì)致命，而在另一些人中只有輕微的癥狀?？梢灶A(yù)測哪些人會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀，對(duì)改善患者的生活質(zhì)量大有裨益。

       參考資料：

       [1] How One Child’s Sickle Cell Mutation Helped Protect the World From Malaria

       [2] Whole-Genome-Sequence-Based Haplotypes Reveal Single Origin of the Sickle Allele during the Holocene Wet Phase

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