Cancer cell首次揭示lncRNA在20種癌癥中的DNA甲基化改變圖譜

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來源：生物探索

2018-04-17

近日，匹茲堡大學(xué)楊達(dá)課題組在Cancer Cell雜志上發(fā)表了最新研究論文，系統(tǒng)地揭示了20種癌癥中長非編碼RNA（lncRNA）的DNA甲基化改變圖譜。

論文題為“lncRNA Epigenetic landscape analysis identifies EPIC1 as an oncogenic lncRNA that interacts with MYC and promotes cell-cycle progression in cancer”。

研究者們進(jìn)一步克隆出了一個(gè)在癌癥中通過啟動(dòng)子去甲基化激活的促癌長非編碼RNA，并將其命名為EPIC1 (Epigenetically induced lncRNA 1)。研究發(fā)現(xiàn)，EPIC1的作用機(jī)制主要是通過與MYC蛋白相互作用調(diào)控MYC靶基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的周期進(jìn)程與癌癥的發(fā)生。該論文的第一作者為王澤華博士和楊波博士。

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類長度超過200個(gè)核苷酸的RNA分子，來自于基因組的非編碼區(qū)域，絕大部分的lncRNA基因功能和作用機(jī)制尚不明確。近年來多項(xiàng)研究表明，lncRNA在許多生物學(xué)過程中起重要作用。在正常細(xì)胞中，LncRNA表達(dá)和組織特異性的主要表觀遺傳機(jī)制（包括DNA甲基化）調(diào)控。與此同時(shí)，DNA甲基化改變已被確定為腫瘤發(fā)生的重要標(biāo)志。然而，人們對(duì)lncRNA基因在癌癥中的DNA甲基化改變及其在癌癥中作用仍然知之甚少。

在該項(xiàng)研究中，研究人員通過系統(tǒng)地分析TCGA（The Cancer Genome Atlas）中6475個(gè)腫瘤樣品的DNA甲基化水平和基因表達(dá)數(shù)據(jù)，全面解析了癌癥中受DNA甲基化調(diào)控的lncRNA，進(jìn)而篩選出了1006個(gè)在各種癌癥中受DNA去甲基化水平調(diào)控并高表達(dá)的lncRNA。研究者們推測，如果一些lncRNA啟動(dòng)子去甲基化在腫瘤中反復(fù)出現(xiàn)，它們可能對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起重要作用。事實(shí)上，在本研究鑒定的lncRNAs中，包括許多已知的與癌癥相關(guān)的lncRNA，例如KCNQ1OT1，MEG3，MINCR，HOTAIR和WT1-AS等。

有趣的是，lncRNA基因甲基化分析結(jié)果表明，在癌癥中改變頻率的卻是一個(gè)功能未知的lncRNA，研究人員把這個(gè)基因克隆出來并命名為EPIC1。對(duì)EPIC1的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，它在各種癌癥中都高表達(dá)，并與病人預(yù)后顯著相關(guān)。在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，EPIC1均能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。作用機(jī)制上，EPIC1可以通過它的129-283 nt 區(qū)域與MYC蛋白相互作用，共同調(diào)控MYC靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程。

MYC是能夠促進(jìn)癌癥發(fā)生和發(fā)展的重要致癌基因之一。作為致癌基因，MYC可以通過多種機(jī)制在癌細(xì)胞中被激活。染色體重排被認(rèn)為是MYC最常見的激活方式。其他MYC激活機(jī)制包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控，mRNA的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)水平調(diào)控。然而，關(guān)于lncRNA是否能夠激活MYC尤其是MYC轉(zhuǎn)錄功能的信息還未見報(bào)道。EPIC1是目前已知的能通過與MYC相互作用來調(diào)控其轉(zhuǎn)錄功能的唯一一個(gè)促癌長鏈非編碼RNA。

這一研究發(fā)現(xiàn)拓展了人們對(duì)MYC激活癌癥發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并為靶向MYC的癌癥治療研發(fā)提供了新的方向。同時(shí)，這項(xiàng)研究還通過生物信息學(xué)分析在20種癌癥中建立了健全的lncRNA甲基化改變圖譜，為日后研究這些功能未知的lncRNA基因鋪平了道路。

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